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Un estudio muestra que los inhibidores HDAC pueden revertir parcialmente los signos genéticos vinculados a la ataxia de Friedreich


El tratamiento con inhibidores de histona desacetilasa (HDACi) puede restaurar las vías celulares deterioradas por la pérdida de la proteína frataxina funcional en la ataxia de Friedreich, según muestra un estudio con células madre.

El estudio: “Transcriptional profiling of isogenic Friedreich ataxia neurons and effect of an HDAC inhibitor on disease signatures” (Perfil transcripcional de las neuronas isogénicas de ataxia de Friedreich y efecto de un inhibidor HDAC en los signos de la enfermedad), ha sido publicado en 'Journal of Biological Chemistry'.

La mutación genética que causa la ataxia de Friedreich consiste en expansiones repetidas de una secuencia GAA en el ADN, la cual se encuentra en la parte del gen FXN que codifica la proteína frataxina.

Estudios previos han demostrado que las repeticiones en el ADN desencadenan alteraciones que impiden que el gen se active. Tales cambios incluyen mecanismos epigenéticos, un sistema basado en células que regulan qué genes están activos y listos para producir una proteína... Y han sugerido que las mutaciones asociadas a la ataxia de Friedreich pueden cambiar la forma en que el ADN se pliega y empaqueta, lo cual también contribuye a la regulación de lectura de los genes.

El uso de HDACi ha sido propuesto previamente como estrategia para tratar la enfermedad, ya que aumenta la cantidad de gen FXN disponible para producir proteína frataxina. Sin embargo, sigue siendo poco conocido cómo funcionan estos agentes terapéuticos en la ataxia de Friedreich.

Los investigadores desarrollaron tres líneas de células madre pluripotentes derivadas de pacientes (iPSC), las cuales diferían exclusivamente en el número de repeticiones GAA en el gen FXN... E indujeron químicamente a estas líneas a transformarse en células nerviosas maduras del sistema nervioso central, así como en células nerviosas sensoriales.

Al utilizar la tecnología iPSC, es posible recrear en laboratorio las condiciones celulares y moleculares "de enfermedades que involucran tejido humano inaccesible", declararon los investigadores... Después de comparar estas líneas con una que había sido alterada genéticamente para restaurar la producción de frataxina, el equipo encontró que la reducción del gen FXN estaba vinculada a un cuadro epigenético alterado.

Al comparar la ataxia de Friedreich y las células no afectadas, el equipo encontró 855 genes que diferían en los iPSC. En contraste, 4.886 genes estaban presentes en diferentes cantidades en las neuronas sensoriales derivadas de ataxia de Friedreich en comparación con los controles.

"Esto podría representar una expansión de los signos de la ataxia de Friedreich (perfil genético) en un tipo de célula relevante, pero también podría ser resultado de la variabilidad inducida por la diferenciación en las dos líneas", según los investigadores.

Identificaron 2.431 genes regulados a la baja (menos activos, produciendo menos proteínas) y 2.455 genes regulados al alza en las neuronas sensoriales derivadas de la ataxia de Friedreich. Entre éstos, 678 y 737 genes fueron comunes a las neuronas del sistema nervioso central derivadas de iPSC.

Un análisis adicional de los genes alterados mostró que muchos estaban involucrados en vías celulares relacionadas con la función neuronal, la regulación de producción de proteínas, la organización de la matriz extracelular, y la muerte celular. Además, los cambios en el nivel de genes identificados podrían restaurarse parcialmente con el tratamiento con HDACi.

"Los genes que están específicamente desregulados en las neuronas sensoriales pero no en las neuronas del sistema nervioso central podrían representar una verdadera afección, más que el resultado de cambios que compensan el déficit de frataxina en los tipos celulares que no parecen estar afectados en la enfermedad", declararon.

Sin embargo, "la pregunta sigue siendo si y cómo cualquiera de las alteraciones identificadas en los niveles de los genes" contribuye a la progresión de la enfermedad.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/12/20/hdac-inhibitors-partially-reverse-friedreich-ataxia-genetic-signature/

(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

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