Ataxia Espinocereberal tipo 7 [SCA-7]

Autores: Laurence G-C Gow; Lois J. Ptacek, MD; University of Utah of Medicine.

Resumen

Características de la enfermedad: SCA7 se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva, incluso disartría, disfagia y distrofia retinal con pérdida visual central progresiva que produce ceguera en los adultos afectados. El inico en la niñez temprana o en la infancia tiene especialmente un progreso rápido y agresivo a menudo con pérdida de peso y regresión de hitos motores.

Diagnóstico | estudio: Aunque el diagnóstico de SCA7 puede hacerse clínicamente, el estudio basado en ADN para detectar repeticiones trinucleótidas anormales CAG expandidas en el gen SCA7 (locus cromosomático 3p21.1-p12) es inestimable para un eventual diagnóstico. Los individuos afectados normalmente tienen más de 37 repeticiones CAG, aunque los individuos con menos repeticiones también pueden presentar los síntomas. El estudio molecular es específico, casi un 100% de efectividad, y está disponible en los laboratorios clínicos.

Asesoramiento genético: SCA7 se hereda de manera autosómica dominante. Es necesario confirmar el diagnóstico en un miembro familiar afectado usando el estudio basado en ADN del gen SCA7 como parte del asesoramiento genético y estudiar el riesgo de los miembros familiares asintomáticos. La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% de oportunidades de heredar el gen alterado. El estudio prenatal mediante estudio directo de ADN es posible para los fetos con un 50% de riesgo; sin embargo, las demandas para el estudio prenatal en enfermedades de inicio adulto son poco frecuentes y requieren de un asesoramiento genético cuidadoso.

Diagnóstico

El diagnóstico de SCA7 se puede hacer en forma clínica en adultos con signos cerebelosos, distrofia retinal y en familias con historia de herencia autosómica dominante. La detección de la repeticiones trinucleótidas expandidas CAG en el gen SCA7 (locus cromosomático 3p21-p12) superior a las 37 repeticiones CAG puede ser usado para confirmar el diagnóstico en adultos sintomáticos y establecer el diagnóstico en los casos atípicos, particularmente en niños. Como las personas con ataxia pueden perder la visión por muchas razones (como retinopatía diabética, esclerosis múltiple, o degeneración macular relacionado con la edad), semejante estudio molecular es una parte importante de la evaluación del diagnóstico de la ataxia.

Diagnóstico clínico

Aunque el criterio del diagnóstico normal no fue establecido, SCA7 puede ser diagnosticada en adultos quiénes presenten los siguientes síntomas:

• Incoordinación progresiva debido a la ataxia cerebelosa, incluyendo disartria | disflagia, dismetría, y disadiadocokinesia.
• Problemas visuales, degeneración retinal con funciones anormales en los conos y en los bastoncitos en el examen de retinograma (ERG), y defectos en los exámenes de color (azul / amarillo), y (más tarde en el curso del progreso de la enfermedad) cambios maculares en examinación de fondoscopía.
• Modo de herencia autosómica dominante.

En los niños, los síntomas son similares, sin embargo, la progresión de la enfermedad es usualmente más rápida y agresiva que en los adultos. El diagnóstico puede ser difícil de establecer en la infancia cuando la ataxia y la perdida de la visión no son tan obvias.

Estudio genético molecular

El tamaño de las repeticiones trinucleótidas CAG dentro del primer exón del gen SCA7 puede ser analizado mediante el examen genético molecular. Dicho estudio detecta el 100% de los casos de SCA7. La presencia de un solo alelo que causa la enfermedad establece el diagnóstico.

• Alelos normales: El número de rango de repeticiones CAG es a partir de 4 - 19 en alelos normales con un promedio de 10.
• Alelos intermedios: El rango de repeticiones CAG desde 30 a 36 son considerados alelos intermedios, porque pueden o no estar asociados con síntomas; cualquier síntoma es probable que sea de inicio tardio y moderado. Aunque varios estudios han puesto en correlación el genotipo de SCA7 con el fenotipo [David y otros 1998, Del Favero y otros 1998, Gouw y otros 1998, Johansson y otros 1998], aun quedan preguntas con respecto a este problema. Salvo un solo individuo informado considerado "normal" con un alelo de SCA7 que presentaba 35 repeticiones CAG [David y otros 1998], ningún individuo inafectado ha tenido el tamaño de las repeticiones mayores a 19. Debido a la inestabilidad de alelos en el rango intermedio, un individuo asintomático con un alelo intermedio puede predisponerse a tener un niño afectado con un alelo expandido. Sin embargo, debe darse énfasis a que el rango de las repeticiones CAG de los alelos intermedios que actualmente están pobremente caracterizados para SCA7. Así, el resultado del estudio de ADN requiere ser interpretado con cautela y en el contexto de una evaluación clínica.
• Alelos anormales: Los alelos que causan la enfermedad tienen más de 37 repeticiones, usualmente en un rango mayor a más de 100 repeticiones.

Tabla 1.   Exámen usado para establecer el diagnóstico molecular en SCA70

Desordenes genéticamente relacionados

No hay otros fenotipos asociados a mutaciones en el gen SCA7.

Descripción clínica

La asociación de degeneración retinal con la ataxia cerebelosa ha sido reconocida durante muchas décadas [Havener y otros 1951, Weiner y otros 1967, Koningsmark y otros 1970, Anttinen y otros 1986, Gouw y otros 1994, Carpenter y otros 1996]. En adultos, SCA7 se caracteriza por anormalidades en la visión de colores y en la agudeza visual, la cuál frecuentemente se presenta como los signos iniciales al final de la adolescencia o al comienzo de los 20, antes del inicio de los problemas cereberales. Ataxia cereberal progresiva con manifestación de dismetría, disdiadocokinesia, procedida por una coordinación pobre, pero que usualmente le sigue el inicio de los síntomas visuales. La degeneración retinal es progresiva, resultando en una ceguera. La ataxia cereberal progresa severamente a disantria, dysfagia y perdida del control motor. Los rangos de la edad de inicio a partir de la infancia y con un curso acelerado y muerte prematura en la quinta o (muy raramente) en la sexta década con una progresión más lenta.

Degeneración retinal: Durante las etapas iniciales de la degeneración retinal, los pacientes adultos pueden no tener síntomas, pero pueden tener cambios sútiles en la mácula en los exámenes detallados de la visión de color usando el estudio Farnsworth dicromatous (D15). Inicialmente el electroretinograma (ERG) muestra una disminución de respuesta fotopica (cono), seguida por una disminución a la respuesta escotópica (bastoncitos). Con el tiempo, la perdida de la disfunción de los conos, progresa, resultando en la agudeza visual central en un rango de 20/200 (legalmente ciego), más destacados son los cambios máculares, y la perdida de poder discriminar todos los colores. Eventualmente el progreso de la perdida de la visión a partir de la perdida de la visión central hasta terminar en una ceguera.

Cuando los síntomas de SCA7 se manifiestan tempranamente [inicio temprano], es cuando más rápidamente tiene lugar la degeneración retinal progresiva. Por ejemplo, en niños que muestran síntomas iniciales en o antes de la adolescencia, puede darse ceguera en los próximos años. Los individuos que muestran síntomas en su adolescencia pueden quedar ciegos en el transcurso de una década o menos. El inicio tardío corresponde con un desarrollo más lento. En el inicio infantil, la degeneración cereberal y del tronco cerebral es tan rápida que la degeneración retinal no tiene tiempo de manifestarse; la perdida visual no se hace evidente.

Hallazgos cereberales: En los adultos, los signos cereberales y los síntomas progresan en una forma similar conduciendo hacia un estado de postración. La velocidad de progresión en los individuos afectados puede ser considerablemente variable. La hiperreflexia se desarrolla junto a la espasticidad a medida que la enfermedad progresa. Los movimientos oculares se vuelven notablemente lentos. En los niños, los síntomas son similares, pero el transcurso es marcadamente más rápido. En los infantes, la ataxia puede no ser obvia, pero la perdida muscular, flaqueza e hipotonía son comunes [Enevoldson 1994].

Anticipación: En SCA7, un incremento en la velocidad de la progresión y una edad más temprana de inicio se ve en las generaciones sucesivas en familias con una expansión creciente en el tamaño de las repeticiones CAG en la transmisión del padre al niño. La anticipación en una familia puede ser tan dramática que a un niño se lo puede diagnosticar en tener una enfermedad neurodegenerativa esporádica años antes que a los padres o abuelos que tienen la expansión del gen y manifiesten los síntomas. Dos infantes con una degeneración severa y expansiones de más de 200 y 306 repeticiones CAG han sido reportados [Babovic-Vuksanovic y otros 1998, Benton y otros 1998]. Estos niños tenían hipotoniía neonatal, retraso de desarrollo, disfagia, deficiencia cardíaca congestiva, atrófia cerebral y cereberal y degeneración retinal.

Correlaciones entre genotipo - fenotipo

Edad de inicio: A pesar de las observaciones la correlación de la longitud de las repeticiones con la edad de inicio, severidad de la enfermedad y la progresión, el acuerdo general actual es que el tamaño del alelo de SCA7 no proporciona suficientes valores indicativos para una prognosis clínica [Andrew y otros 1997].

Prevalencia

SCA7 es una enfermedad relativamente rara, tiene lugar con una frecuencia menor a 1 en cada 100.000 habitantes. SCA7 representó 2% de todas las SCAs en la población italiana [Filla y otros 2000], y no se informó ningún caso de SCA7 en la población de Hokkaido, Japón [Sasaki y otros 2000] y de China continental [Tang y otros 2000]. Sin embargo, se han informado cuatro familias con SCA7 en Beijing, China [Gu y otros 2000].

Problemas de diagnóstico

Aunque muchos de los indícios clínicos y patológicos en otras SCAs se superponen con SCA7, la degeneración retinal es el rasgo distintivo para esta ataxia hereditaria. Se han informado algunos pacientes con SCA1 en tener pérdida visual progresiva [Illarioshkin y otros 1996, Abe y otros 1997] Encefalopatías mitocondriales tal como Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) y otras pueden manifestarse con ataxia y, en algunos casos, con una concurrente degeneración visual. Estas ataxias mitocondriales se pueden distinguir de SCA7 mediante un estudio de ADN; además, el patrón de herencia es materno en cambio de autosómico dominante y, distinto a SCA7, la anticipación no se distingue en desordenes causados por mutaciones en el ADN mitocondrial. El inicio en la infancia puede ser confundido con enfermedades de almacenamiento lípido. Algunos pacientes con SCA1 han sido reportados de tener una perdida visual progresiva [Abe 1997, Illarioshkin 1996], y del fenótipo SCA7 puede ser confundido con ataxias asociadas adquiridas con perdida visual tal como la retinopatía diabética y esclerosis múltiple. Vease Ataxia hereditarias.

Asesoramiento

El asesoramiento de los pacientes resta en el apoyo ya que no hay terapia conocida para demorar o detener el progreso de la enfermedad. Las drogras anticonvulsivas no funcionan bien para las convulsiones cereberales. Ninguna dieta especial ha mostrado reducir los síntomas; sin embargo los suplementos vitamínicos son recomendados, particularmente si el insumo de calorías se ve disminuido. Aunque ningún tipo de ejercicio o terapia física han mostrado detener la progresión y la incoordinación o debilidad muscular, los pacientes deben mantener la movilidad. Los bastones o andadores sirven de ayuda a los pacientes para prevenir caídas. La modificación de la casa con barras de agarre, retretes elevados, y rampas para el acomodo de sillas motorizadas pueden ser necesarias. Fonoaudiología y dispositivos de comunicación basados en computadoras pueden beneficiar a aquellos pacientes con disantría. Los utensilios pesados para comer y ganchos para vestirse ayudan a mantener el sentido de independencia. El control del peso es importante porque la obesidad puede exacerbar las dificultades ambulatorias y de movilidad.

Cuando la disfagia se vuelve un problema, los videos de esofagramas pueden identificar la presencia mínima de comida para provocar la aspiración.

El cuidado de los ojos con medicamentos, incluso el uso de anteojos de sol y limitación de exposición a los rayos UV, se incita para limitar el daño de la retina.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

SCA7 es un desorden que se hereda de manera autosómica dominante. La descendencia de los individuos afectados tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen.

Riesgo de los miembros familiares

Los padres de un individuo estudiado: La mayoría de los individuos diagnosticados con SCA7 tienen un padre afectado, aunque la historia familiar puede ser negativa debido al fracaso en reconocer el desorden en los miembros familiares, la muerte temprana del padre antes del inicio de los síntomas o el inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado. La investigación del clínica y de laboratorio de los padres de casos catalogados es apropiada.  

Los familiares del individuo estudiado: El riesgo a los familiares consanguíneos de una persona afectada depende del estado de los padres. Si un padre tiene un alelo expandido de SCA7, el riesgo para cada familiar consanguíneo de heredar un alelo expandido de SCA7 es del 50%.  

La descendencia del individuo estudiado: La descendencia de un individuo afectado tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen alterado de SCA7 en la concepción. Una expansión más alta en el gen SCA7 puede ocurrir cuando el alelo expandido de SCA7 se transmite a la descendencia. Esto resulta en la anticipación (una edad más temprana de inicio y las manifestaciones de la enfermedad son más severas en la descendencia). La anticipación más probablemente puede estar en las transmisiones paternales. La edad de inicio, severidad, síntomas específicos y progresión de la enfermedad es inconstante y no puede predecirse por la historia familiar o el estudio molecular (ADN).

Temas relacionados con el asesoramiento genético

El estudio a los individuos asintomáticos en riesgo: El examen para adultos en riesgo para SCA7 está disponible usando la misma técnica descripta en el Diagnóstico Molecular. Este examen no es útil para predecir la edad de inicio, severidad, tipos de síntomas o la velocidad de la progresión en individuos asintomáticos. Cuando el examen de los individuos en riesgo para SCA7, el miembro afectado de la familia debe ser examinado primero para confirmar que el desorden en la familia es actualmente SCA7. Debe recordarse que el estudio para la mutación que causa la enfermedad en la ausencia de síntomas definidos de la enfermedad es el estudio de predicción. El estudio de predicción se hace cuando los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo buscan la examinación para clarificar su riesgo en desarrollar la enfermedad. A menudo ellos están tomando decisiones personales con respecto a la reproducción, asuntos financieros y planificación de su carrera. Otros pueden tener motivaciones diferentes que incluyen simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio de riesgo asintomático en miembros familiares adultos involucra la valoración de la pre-prueba de los motivos de la demanda del estudio y el conocimiento que tiene individuo sobre SCA7, el posible impacto positivo y negativo de los resultados de la prueba y el estado neurológico. Aquéllos que se hagan el estudio deben asesorarse sobre posibles problemas que pueden encontrar con respecto a la salud, vida y la cobertura social por invalidez, así como el empleo, la discriminación educativa y el cambio en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones por el estado de otros miembros familiares en riesgo. El resultado del informe de los estudios debe guardarse. Los individuos con resultado positivo en el estudio necesitaran asesoramiento para la continuación de las evaluaciones.

El estudio en los niños asintomáticos en riesgo: El acuerdo general sostiene que los niños con riesgo para los desórdenes de inicio adulto no deben hacerse el estudio ante la ausencia de síntomas. Los argumentos principales en contra del estudio a niños que no tienen los síntomas son que quita su opción para saber o no saber esta información, pone a la vista la posibilidad de estigmatización dentro de la familia, en otros entornos sociales y podría traer serios problemas educativos o en la carrera [Bloch & Hayden 1990, Harper & Clarke 1990]. Los niños que son sintomáticos normalmente se benefician al tener un diagnóstico específico establecido.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio de la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente en situaciones cuando la interpretación de los resultados es difícil. Por ejemplo, si un miembro familiar afectado por algún motivo no está disponible o escoge no ser estudiado, la interpretación de un resultado negativo de los miembros familiares en riesgo se hace difícil. Un miembro familiar afectado que escoge no ser estudiado puede estar deseoso de tener un depósito de ADN para el uso del futuro por otros miembros familiares.

Examen prenatal

El examen prenatal para SCA7 es posible usando las mismas técnicas basadas en ADN descriptas en el Diagnóstico Molecular. El ADN puede ser extraído de las células fetales obtenidas por amniosintesis entre las 16 a 18 semanas de gestación [*] o mediante una biopsia de las vellosidades coriónicas [CVS] entre las 10 a 12 semanas de gestación. Las demandas para el diagnóstico prenatal de las enfermedades de inicio adulto son (típicamente) raras y requieren de un asesoramiento genético cuidadoso.

Un problema significante para considerar es la continuación de embarazos en que los resultados de la prueba son positivos. En esta situación, el estado genético del niño en riesgo es conocido, normalmente mucho antes de que los síntomas desarrollen. Los problemas relacionados al estudio en niños asintomáticos en riesgo pertenecen al estudio prenatal.  

[*] Se expresa la edad de Gestacional como semanas menstruales o calculadas del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasónido.

Genética Molecular

Table 2. Molecular Genetics of SCA7

• Variantes alélicas normales: Aunque el análisis Northen de SCA7 descubre un 7.5 kb ARN, el gen de SCA7 publicado en Genbank es de 3969bp con un marco de lectura abierta de 2679bp que codifica una proteína de 893 aminoácidos. Un expansióm polimórfica CAG ocurre a los 5' del fin de lo traducido del gen dentro del primer exón. Los alelos normales tienen entre 4 y 19 repeticiones CAG. Aunque un solo individuo normal se ha descrito con 35 repeticiones [David y otros 1998], es incierto si esto representa un estado de permutación. Además, cuando este presunto normal se describe como un miembro de una familia afectada, la consanguinidad potencial no puede descontarse. En poblaciones no afectadas de referencia no relacionadas, incluyendo paneles CEPH, los alelos de más de 19 repeticiones no se ven, siendo de (CAG)₁₀ el alelo más común [Del-Favero y otros 1998, Gouw y otros 1998]. Las variantes del empalme parecen existir, aunque su importancia es desconocida.
• Variantes alélicas patológicas: La mutación de SCA7 es debida a un anormal repetición trinucleótida (CAG)n expandida en la región codificada de la proteína [David y otros 1997]. Como lo descrito anteriormente, lo traducido en la región 5' del gen normal tiene entre 4 a 19 repeticiones CAG. Los alelos que causan la enfermedad albergan de entre 37 a más de 100 repeticiones. Existe una correlación entre la longitud de la repetición y el estado de la afección: la más larga las repeticiones CAG, la edad de inicio y un progreso más rápido y severo de la enfermedad. En familias que llevan el alelo de SCA7 que causa la enfermedad, la longitud de las repeticiones tienden a expanderse generacionalmente, con expansiones más pronunciadas observadas en la descendencia afectada de varones afectados [Gouw y otros 1998]. Esto explica, a nivel genético, la marcada anticipación vista en las familias con SCA7.
• Producto del gen normal: Ataxin-7, el gen producto de SCA7, se espera de ser alrededor de 95kD. La función de Ataxin-7 es actualmente desconocida, aunque evidencias indican que pueden tener una ubicación nuclear y podrían actuar en un nivel transcripcional. La distribución normal de Ataxin 7 en cerebros humanos y la retina ha sido reportada [Cancel y otros 2000].
• Producto del gen anormal: El producto del gen SCA7 de la expansión CAG codifica un fluido de glutaminas. En individuos no afectados, ésta expansión de polygutamina es desde 4 - 19 aminoácidos. La proteina de un individuo afectado ha sido detectada en una fracción nuclear y parece fluir aproximadamente a 130kD [Trottier y otros 1995]. En ratones transgénicos de SCA7, las expansiones de poliglutamina inducen a neurodegeneración y alteraciones trans-neuronales en el cerebelo y la retina [Yvert y otros 2000].

Fuentes

ATAR no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

• National Ataxia Foundation
  2600 Fernbrook Lane, Suite 119
  Minneapolis, MN   5447
  Teléfono: 763-553-0020
  Fax: 763-553-0167
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  http://www.ataxia.org/

• International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)
  internaf.org

• WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)
  204 E 84th St
  New York, NY 10024
  Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2; 212-241-8567 (afuera de EUA)
  Fax: 212-875-7363
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  http://www.wemove.org/

• NCBI Genes and Disease Webpage
  www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/SCA.html

• Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing Booklet providing information about spinocerebellar ataxia and genetic testing;
  Se requiere Acrobat reader:
  depts.washington.edu/neurogen/AtaxiaBrochure99.pdf