Ataxia espinocereberal tipo 1 [SCA1]

(SCA1, Ataxia de Pierre Marie, Schut)

Autores: Vicky L. Brandt; Huga y Zoghbi, MD; Baylor College of Medicine.

Resumen

Características de la enfermedad: SCA1 se caracteriza por la ataxia cerebelosa progresiva, disartría y eventualmente una disfunción del bulbo raquídeo.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico de SCA1 está basado en los resultados del examen de ADN que detecta una repetición trinucleótida expandida anormal CAG del gen SCA1 (locus cromosomático 6p23). Los individuos afectados tienen alelos entre 39 y 81 repeticiones trinucleótidas CAG. Tal estudio detecta el 100% de los casos y está disponible en los laboratorios clínicos.

Asesoramiento genético: SCA1 se hereda de forma autosómica dominante. Es necesario confirmar el diagnóstico en un miembro familiar afectado usando el estudio genético molecular del gen SCA1 para determinar el tamaño de la repetición trinucleótida CAG previamente al asesoramiento genético y estudiar el riesgo a sufrir la enfermedad de los miembros familiares asintomáticos. La descendencia de un individuo afectado tiene un 50% de oportunidades de heredar la mutación del gen. El diagnóstico prenatal por comprobación genética molecular es posible para los fetos que tienen un 50% de riesgo, pero el estudio prenatal en enfermedades de inicio adulto requieren un asesoramiento genético cuidadoso.

Diagnóstico

El diagnóstico de SCA1 está basado en los resultados del estudio de ADN que detecta una repetición expandida trinucleótida anormal CAG del gen SCA1 (locus cromosomático 6p23). Los individuos afectados tienen alelos entre 39 y 81 repeticiones trinucleótidas CAG. Tal estudio detecta el 100% de los casos y está disponible en los laboratorios clínicos.

Diagnóstico clínico

Las manifestaciones fenotípicas de SCA1 no son específicas, así, el diagnóstico de SCA1 depende del estudio genético molecular.

Estudio genético molecular

El análisis de mutación por amplificación directa de las repeticiones CAG en SCA1 identifica el 100% de los individuos que tienen una mutación que causa la enfermedad de SCA1. Esta prueba está disponible en los laboratorios clínicos. Una repetición CAG sumamente polimórfica en el gen SCA1 es inestable y se encuentra expandida en todos los individuos con SCA1 [Orr y otros 1993, Ranum y otros 1994].

• El número del rango de las repeticiones CAG va de 6 a 44 en alelos normales y de 39 a 81 repeticiones en los alelos que causan la enfermedad [Quan y otros 1995, Servadio y otros 1995, Goldfarb y otros 1996]. Es importante notar que la configuración en las repeticiones en los alelos normales están interrumpidas por trinucleótidos 1 - 3 CAT en los alelos con más de 21 repeticiones, mientras que los alelos que causan la enfermedad muestran una configuración en las repeticiones CAG perfectamente ininterrumpidas [Chung y otros 1993, Chong y otros 1995].

El distinguir alelos normales de los enfermos requiere de una evaluación adicional cuando el tamaño del rango de las repeticiones es de 36 a 44. El análisis restringido de Sfa NI debe llevarse a cabo en alelos que contienen de 36 a 45 repeticiones para determinar si ellos representan alelos normales interrumpidos o de alelos expandidos ininterrumpidos. Sfa NI reconoce la secuencia GCATC(N) ₅, así asimilará alelos interrumpidos normales pero no alelos ininterrumpidos enfermos [Chung y otros 1993].

• Los alelos con 36 y 38 repeticiones sin interrupción CAT son alelos "intermedios" que no se han reportado en estar asociados con los síntomas, pero en las transmisiones a la descendencia puede expandirse al rango anormal.

• Un alelo con 39 repeticiones CAG sin interrupción CAT tiene el número más bajo de repeticiones que ha sido asociado con los síntomas. Así, los alelos de 39 - 44 repeticiones ininterrumpidas CAG son considerados anormales y probablemente asociados con los síntomas.

En el caso remoto de SCA1 de inicio infantil con un rango de 100 PCR, sería probable que se pierda la mutación, o sea, que no pueda ser detectada; en un caso sospechoso de SCA1 de inicio infantil, más bien debe usarse el método Southern blotting.

Tabla 1: Estudio genético molecular usado en SCA1:

Desordenes genéticamente relacionados

No hay otros fenotipos conocidos causados por mutaciones en el gen SCA1.

Descripción clínica

Los rasgos clínicos principales de SCA1 son ataxia, disartría y un eventual trastorno del bulbo raquídeo [Greenfield 1954, Koeppen & Barron 1984, Zoghbi & Ballabio 1995]. La edad típica de inicio para SCA1 es en la tercera o cuarta década, pero se han documentado casos de inicio temprano en la niñez [Schut 1950, Zoghbi y otros 1988]. Se ha observado en SCA1 un incremento en la severidad del fenotipo en las generaciones subsecuentes, fenómeno conocido como anticipación [Schut 1950, Zoghbi y otros 1988]. La duración de enfermedad desde el inicio hasta el deceso varía de 10 a 30 años, pero en pacientes con el tipo de enfermedad de inicio juvenil (a quienes los síntomas se les manifiestan antes de la edad de 13 años) muestran una progresión más rápida, así como un cuadro más severo y fallecen antes de alcanzar los 16 años de edad [Zoghbi y otros 1988].

La mayoría de pacientes inicialmente presentan dificultades en la marcha; frecuentemente tienen problemas simultáneos de habla pausada. Primero pueden notar problemas de equilibrio al bajar escaleras o haciendo giros súbitos y los pacientes atléticos pueden notar las dificultades aun más temprano en el curso de actividades que requieren un control específico como esquiar o bailar.

Los pacientes pueden exhibir reflejos del tendón profundos y activos, hipermertría y nistagmus en las fases tempranas de enfermedad. La disfagia es moderada, manifestándose al toser después de comer, también puede ocurrir en las fases tempranas de la enfermedad. Los potenciales evocados visuales y motores siguiendo la estimulación transcraneal magnética, son anormales en la mayoría de los individuos con SCA1 [Abele y otros 1997].

A medida que la enfermedad progresa, la velocidad de los movimientos oculares se reduce y se desarrolla una parálisis de la mirada. El nistagmus a menudo desaparece cuando se manifiestan las anormalidades del movimiento ocular. Puede percibirse hiperreflexia, la ataxia empeora, y otros signos cereberales como dismetría, disdiadocoquinesia e hipotonía se hacen evidentes. Pueden detectarse atrofia del nervio óptico y grados variables de oftalmoparálisis en algunos pacientes.

Las dificultades del bulbo raquídeo (la atrofia facial y de los músculos masticatorios, fasciculaciones perioral y disfagia severa que conducen a frecuentes aspiraciones) se destacan en las fases finales de la enfermedad [Shiojiri y otros 1999]. Los pacientes eventualmente desarrollan fallas respiratorias, la cual es la causa principal de deceso en el futuro [Zoghbi & Ballabio 1995].

SCA1 de inicio juvenil se caracteriza por el trastorno severo del tronco cerebral además de los síntomas cereberales. La disfunción del tronco cerebral ocurre rápidamente, llevando al deceso entre los cuatro y ocho años del inicio de los síntomas.

Neuropatología: La tomografía computada (CT) y las imágenes de resonancia magnética (MRI) de los cerebros en los pacientes con SCA1 revelan atrofia del brazo superior del pontis, del lóbulo anterior del cerebelo y agrandamiento del cuarto ventrículo [Schut 1991, Spadaro y otros 1992]. Los estudios neuropatológicos revelan atrofia cereberal con la pérdida definida de células de Purkinje y neuronas de núcleo dentado, esferas eosinóficas o "torpedos" en los axones en las células de Purkinje degeneradas y degeneración severa de las neuronas en el olivo inferior. Los rasgos adicionales incluyen la pérdida neuronal moderada en los núcleos de los nervios craneales III, IV, IX, X, y XII y las conjuntivas del brazo superior, los tractos espinocerebelosos dorsales y ventrales y en un grado menor a las columnas posteriores [Schut & Haymaker 1951, Currier y otros 1972, Nino y otros 1980, Bebin y otros 1990, Spadaro y otros 1992].

Correlaciones entre genotipo - fenotipo

El individuo estudiado: Existe una fuerte correlación entre el número de repeticiones y la severidad de la enfermedad: cuanto más expandida es la repetición, más temprano es el inicio y más severa es la enfermedad [Ranum y otros 1994]. La correlación es muy amplia, sin embargo —una diferencia de siete repeticiones podría manifestarse la enfermedad en veinte años de diferencia de un paciente a otro— , entonces no es clínicamente muy útil. Las expansiones más largas de expansión CAG en los pacientes con SCA1 de inicio juvenil, quienes típicamente experimentan una rápida progresión de la enfermedad, son la descendencia de varones afectados.

Algunos signos clínicos son más comúnes cuanto más grande es el tamaño de la repetición independiente de la duración de la enfermedad: la atrofia facio-lingual, disfagia, atrofia del músculo esquelético y posiblemente oftalmoparálisis. Los pacientes con más de 52 repeticiones CAG tienden a volverse significativamente discapacitados a los cinco años después del inicio de los síntomas de la enfermedad.

Los pacientes homocigotos en los dos alelos mutados SCA1 no parecen desarrollar una enfermedad más severa que la que puede predecirse por el largo más expandido de sus dos alelos.

Individuos en riesgo: La edad de inicio, severidad, síntomas específicos y progresión de la enfermedad variables, no pueden predecirse por la historia familiar o con el estudio genético molecular.

Prevalencia

Aproximadamente de uno a dos individuos de cada 100.000 desarrollan SCA1. SCA1 representa aproximadamente el 6% de pacientes con ataxia cerebelosa autosómica dominante, aunque este número varía considerablemente dependiendo de la ubicación geográfica y el origen étnico. Por ejemplo, SCA1 representó el 6% de los casos de ataxia dominante en un estudio norteamericano [Moseley y otros 1998] y no hubo casos en un estudio koreano [Jin y otros 1999].

Diagnósticos diferenciales

Las ataxias espinocereberales hereditarias (SCAs= Spinocerebellar ataxias) son un grupo heterogéneo de desórdenes neurológicos que desafían una diferenciación fácil en base al criterio clínico exclusivamente. La variabilidad inter-e-intrafamiliar es demasiada amplia como para permitir cierta clasificación sin el estudio genético basado en ADN.

SCA2 y SCA3 (enfermedad de Machado-Joseph o MJD) tienen edades de inicio similar y los mismos que los signos neurológicos, aunque sus fenotipos tienden a ser más heterogéneos que los de SCA1. Por ejemplo, los pacientes con SCA2 muestran anteriormente anormalidades más severas de velocidad ocular, pérdida de reflejos profundos del tendón y polineuropatía que los pacientes con SCA1. Los pacientes con SCA3 pueden exhibir signos extrapiramidales eminentes (Parkinsonismo, temblor, síndromes bradiquinéticos rígidos) en las fases tempranas de enfermedad y a veces la exhibición de un poco de ataxia. Nistagmus, parálisis de la vista y reflejos vestibulo-oculares anormales también pueden manifestarse antes y con mayor frecuencia en SCA3, pero el desorden del movimiento ocular de SCA1 se superpone con SCA2 y SCA3 [Burk y otros 1999]. Se puede ver una arreflexia generalizada en SCA2 así como en SCA3 y SCA4, pero raramente en SCA1.

SCA5, SCA6, y SCA8 tienden a progresar más lentamente y muestran netamente más signos cereberales con pocos síntomas que reflejan una neuropatología más extensa.

Si un paciente tiene degeneración macular, La explicación más probable es SCA7, la cual puede estudiarse primero. No obstante, es posible tener SCA7 sin desarrollar degeneración macular (Vea Ataxias hereditarias).

Asesoramiento

El asesoramiento resta en el apoyo de los pacientes porque no hay ninguna terapia conocida en retrasar o detener la progresión de la enfermedad. Las drogas para controlar los temblores no son efectivas para las convulsiones cereberales. Ningún tipo de dieta ha sido efectiva para reducir los síntomas; sin embargo, se recomiendan los suplementos vitamínicos, particularmente si la ingesta calórica es insuficiente. Aunque ni el ejercicio ni la terapia física han sido efectivos para prevenir la progresión de la incoordinación o la debilidad muscular, los pacientes deben mantener la actividad física. Los bastones y los andadores ayudan a los pacientes a prevenir caídas. La modificación de la casa con barras de agarre, retretes elevados y de rampas para acomodar las sillas motorizadas pueden ser necesarias. La fonoaudiología y los dispositivos de comunicación como almohadillas para escribir y dispositivos basados en computadoras pueden beneficiar aquéllos pacientes quienes padecen de disartría. Utensilios pesados para comer y ganchos para vestirse ayudan a mantener el sentido de independencia. El control del peso es importante porque la obesidad puede exacerbar las dificultades ambulatorias y de movilidad. Cuando la disfagia se vuelve un problema, los videos de esofagramas pueden identificar la presencia mínima de comida para provocar la aspiración. Los pacientes deben evitar el alcohol así como medicaciones conocidas en causar daños nerviosos (por ejemplo, isoniazid).

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

SCA1 se hereda de manera autosómica dominante.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres del individuo estudiado: La mayoría de los individuos diagnosticados con SCA1 tienen un padre afectado. Es por consiguiente apropiada la investigación clínica y de laboratorio de los padres de casos diagnosticados. Un padre con 36 a 44 repeticiones CAG, repeticiones que no están interrumpidas por las secuencias CAT, probablemente no desarrolle los síntomas de SCA1, pero tiene una "expansión intermedia" que puede expandirse en la transmisión a cualquiera de su descendencia.

Los parientes consanguíneos de un individuo estudiado: El riesgo de los parientes consanguíneos de una persona afectada depende en el estado de los padres. Si un padre tiene un alelo expandido de SCA1, el riesgo de cada familiar consanguíneo en heredar un alelo expandido de SCA1 es del 50%.

La descendencia del individuo estudiado: La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% de posibilidades de heredar el alelo expandido de SCA1 en la concepción. Las regiones de las repeticiones CAG son inestables: aunque ellas pueden contraerse por unos cuantos trinucleótidos, tienden a expandirse durante la transmisión a la descendencia. Es de notar que si la expansión en principio es larga, la contracción hacia una repetición más corta, aún será lo suficientemente larga para causar la enfermedad. La tendencia de la región a expandirse conduce a un fenómeno conocido como anticipación en donde cada generación sucesiva adquiere la enfermedad más temprano en la vida, y un tipo más severo.

Otros miembros familiares del individuo estudiado: El riesgo de otros miembros familiares depende del estado de los padres del individuo estudiado. Si se detecta que uno de los padres tiene un alelo expandido de SCA1, su o sus miembros familiares están en riesgo.  

Cuestiones relacionadas con el asesoramiento genético

Estudiando a adultos asintomáticos que tienen riesgo: El estudio para los adultos asintomáticos en riesgo para SCA1 está disponible usando las mismas técnicas descritas en el Estudio Genético Molecular. Esta no es eficaz para predecir la edad de inicio, severidad, el tipo de síntomas, o la velocidad de la progresión en los individuos asintomáticos. Al estudiar a los individuos en riesgo para SCA1, un miembro familiar afectado debe primero estudiarse para confirmar que el desorden en la familia es realmente SCA1.

Estudiando la mutación que causa la enfermedad en la ausencia de síntomas definidos de la enfermedad es predictivo. El riesgo del adulto asintomático miembro de la familia puede buscar el estudio para tomar decisiones personales con respecto a la reproducción, asuntos financieros y planificación de su carrera. Otros pueden tener motivaciones diferentes que incluyen simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio de los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo involucra entrevistas pre-prueba en donde se explican los motivos por el cual se pide el estudio el conocimiento del individuo de SCA1, el posible impacto de un resultado positivo o negativo y se evalúa el estado neurológico. Aquéllos que buscan la comprobación deben aconsejarse sobre posibles problemas que pueden encontrar con respecto a la salud, la vida, la cobertura social, el empleo, la discriminación educativa y los cambios en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones para el estado de riesgo de otros miembros familiares. Los individuos con un resultado positivo en el estudio necesitarán asesoramiento para continuar con evaluaciones.

Estudiando a los niños asintomáticos en riesgo: El acuerdo general sostiene que los niños con riesgo para los desórdenes de inicio adulto no deben hacerse el estudio ante la ausencia de síntomas. Los argumentos principales en contra del estudio a niños que no tienen los síntomas son que quita su opción para saber o no saber esta información, pone a la vista la posibilidad de estigmatización dentro de la familia, en otros entornos sociales y podría traer serios problemas educativos o en la carrera [Bloch & Hayden 1990, Harper & Clarke 1990]. Los niños que son sintomáticos normalmente se benefician al tener un diagnóstico específico establecido.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio de la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente en situaciones cuando la interpretación de los resultados es difícil. Por ejemplo, si un miembro familiar afectado por algún motivo no está disponible o escoge no ser estudiado, la interpretación de un resultado negativo de los miembros familiares en riesgo se hace difícil. Un miembro familiar afectado que escoge no ser estudiado puede estar deseoso de tener un depósito de ADN para el uso del futuro por otros miembros familiares.

Examen prenatal

El estudio prenatal para SCA1 es el posible usando las mismas técnicas genéticas moleculares descritas en el Estudio Genético Molecular. El ADN puede extraerse de células fetales obtenidas por la amniocentesis a las 16 - 18 semanas de gestación (*) o de una biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente a las 10 - 12 semanas de gestación. Las demandas para el diagnóstico prenatal de las enfermedades (típicamente) de inicio adulto son situaciones difíciles que requieren de asesoramiento genético cuidadoso. La continuación de embarazos en que el resultado de la prueba sea positivo se vuelve un problema significante porque los problemas relacionados a estudiar a los niños asintomáticos en riesgo vienen al caso.

(*) Se expresa la edad gestacional como semanas menstruales o calculadas desde primer día del último período menstrual normal o por las medidas del ultrasonido.

Genética molecular

Tabla 2: Genética molecular para la ataxia espinocerebelar tipo 1 [SCA1].

• Variantes de los alelos normales: Los alelos normales pueden contener entre 6 y 44 repeticiones CAG, interrumpidos con 1 - 3 trinucleótidos CAT.
• Variantes de los alelos patológicos: 39 y 81 repeticiones ininterrumpidas CAG. El gen de SCA1 y la mutación fueron identificados a través de una combinación de duplicación posicional y un acercamiento de un gen candidato [Banfi y otros 1993, Kwiatkowski Jr y otros 1993, Orr y otros 1993].
  El análisis de las repeticiones CAG en SCA1 en familias de diversos orígenes étnicos revelaron que todas las familias previamente conocidas en tener SCA1 basado en el análisis de enlace que portan los alelos expandidos [Matilla y otros 1993, Jodice y otros 1994, Ranum y otros 1994]. Estos datos sugieren que la expansión de repeticiones CAG en el locus de SCA1 es un mecanismo mutacional en todas las familias de SCA1 conocidas examinadas hasta la fecha.
  Se ha observado inestabilidad somática en las repeticiones CAG de SCA1, particularmente en tejidos que tienen un alto potencial mitótico, como las células periféricas sanguineas y el esperma [Chong y otros 1995]. La presencia de la interrupción CAT dentro de las expansiones de las repeticiones CAG ha demostrado un efecto estabilizador en los tejidos somáticos.  
• Producto del gen normal: Las repeticiones CAG codifican una expansión de glutamina en ataxin-1, una proteína sin homólogos conocidos. La transcripción expresada del gen SCA1 es aproximadamente de 11 kbp y se encuentra en una amplia variedad de células y tipos del tejido diferentes. La región codificada es de un largo de 2448 bp; la ataxin-1 tiene 792-829 aminoácidos, dependiendo del número de repeticiones CAG que codifique le expansión de poliglutamina dentro de la proteína. Ambas regiones la 5' no traducida y la 3' no traducida de la transcripción de SCA1 son sumamente largas en 935 bp y 7000 bp, respectivamente.
• Producto del gen anormal: En SCA1, como en otras varias enfermedades de glutamina, la proteína mutante se acumula en el núcleo en un conglomerado simple, a menudo referido como a una inclusión nuclear (NI). Porque estos NI también aglomeran porciones de la proteína replegada de la célula y la maquinaria de degradación -chaperones, ubiquitina y subunidades de proteasomal- es que se piensa que el espacio libre de la proteína dañada está debajo de la patogénesis de SCA1 y de las enfermedades relacionadas. Por lo menos un par de líneas de evidencia apoyan esta hipótesis. Primero, la degeneración neuronal se acelera cuando la ubiquitinación se deteriora en los ratones transgénicos con SCA1 [Cummings y otros 1999]. Segundo, la sobreexpresión de los chaperones específicos suprimen la neurodegeneración en los modelos de mosca en los desórdenes de poliglutamina [Fernández-Funez y otros 2000]. Los estudios están en camino de determinar si la sobreexpresión de los chaperones pueden mejorar el espacio libre de la proteína, y así el fenotipo, en modelos de ratón de SCA1.

Fuentes

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• National Ataxia Foundation
  2600 Fernbrook Lane, Suite 119
  Minneapolis, MN 55447
  Teléfono: 763-553-0020
  Fax: 763-553-0167
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.  
  http://www.ataxia.org/  

• Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing   Booklet providing information about spinocerebellar ataxia and genetic testing;
  Se requiere Acrobat reader     depts.washington.edu/neurogen/AtaxiaBrochure99.pdf  

• WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)   204 E 84th Street
  New York, NY 10024
  Teléfono: 212-875-8312; 800-437-MOV2
  Fax: 212-875-8389
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.  
  http://www.wemove.org/  

• International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)
  internaf.or

• NCBI Genes and Disease Webpage   www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/SCA.html