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Ataxia Telangiectasia variante 1 [Síndrome de Nijmegen]

[Ataxia Telangiectasia variante 1 (ATV1), BBS, Berlin Breakage Syndrome, NBS, síndrome de Seemanova]

Autores: Patrick J. Concannon, PhD; Richard A. Gatti, MD.

 

Resumen

Características de la enfermedad: El síndrome de Nijmegen (NBS) se caracteriza por estatura corta, microcefalia progresiva con pérdida de las habilidades cognoscitivas, fallas ováricas prematuras en las mujeres, infecciones sinopulmonares recurrentes y riesgo incrementado para padecer cáncer, particularmente linfoma.

Diagnóstico | estudio: El estudio basado en ADN del gen NBS1 (sitio cromosomático 8q21) detecta las mutaciones que causan la enfermedad en casi el 100% de los pacientes. El estudio se encuentra clínicamente disponible.

Asesoramiento genético: NBS se hereda de forma autosómica recesiva. Los hermanos consanguíneos del individuo afectado tienen un 25% de riesgo de tener NBS. El estudio prenatal está disponible.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico

  • Microcefalía ocurre en aproximadamente el 75% de pacientes en el nacimiento, y en el resto durante los primeros meses de vida.
  • El retraso de crecimiento o está presente en el nacimiento o se pone de manifiesto antes de los dos años de edad. Después de esto, la proporción del crecimiento es adecuada pero los pacientes permanecen pequeños para la edad.
  • Los rasgos faciales característicos son frente inclinada, mandíbula retrocedida, raíz nasal y nariz prominentes, orejas grandes e hinchazón en las fisuras sobre los párpados, todos estos rasgos se tornan claros alrededor de tres años de edad.
  • Las infecciones sinopulmonares recurrentes incluyen pulmonía, bronquitis, otitis, sinusitis y mastoiditis.
  • Malevolencias, normalmente células de linfomas B se desarrollan en la mayoría de los pacientes antes de la edad de 15 años, ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes con NBS.
  • El declive en la habilidad intelectual produce retraso mental casi moderado en la mayoría de los pacientes por la edad diez años.

Estudio

  • Inmunodeficiencia que involucra el humoral y el sistema celular: Se ha encontrado agammaglobulinemia en el 35% y deficiencia de IgA en el 20% de los pacientes. Las deficiencias de IgG2 e IgG4 son frecuentes aun cuando el nivel de IgG es normal. Los defectos normalmente informados en la inmunidad celular son porcentajes reducidos de células CD3+ T y las células CD4+.
  • Inestabilidad cromosomática: Se observan inversiones y desplazamientos que involucran a los cromosomas 7 y 14 y en los limfocitos PHA - estimulados en el 10% a 50% de las metafases. Los puntos de ruptura normalmente involucrados son 7p13, 7q35, 14q11 y 14q32, los cuales son los sitios para la inmunoglobulina y los genes receptores para las células T.
  • Sensibilidad a la radiación: Las células de los pacientes tienen una disminución en la habilidad para formar colonias subsiguiente a la exposición de la radiación ionizante y radiomimetrías in vitro. El estudio está clínicamente disponible.

Estudio genético molecular

Gen: NBS1 es el único gen conocido asociado con el síndrome de Nijmegen [NBS]. El diagnóstico definitivo de NBS requiere la demostración de las mutaciones que causan la enfermedad en ambos alelos del gen NBS1. Todas las mutaciones que causan la enfermedad identificadas, a la fecha, han previsto como resultado un truncamiento de la proteína codificada por el gen NBS1, NIBRIN.

Usos del estudio clínico

  • Estudio de diagnóstico.
  • Estudio de los portadores.
  • Diagnóstico prenatal.

Disponibilidad | métodos de estudio

  • Análisis de la mutación: Todos los individuos afectados en Polonia, la República Checa y Ucrania estudiados hasta la fecha son homocigotos para la mutación común 657del5. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los pacientes estudiados hasta la fecha son homocigotos para el alelo común, el 15% son heterocigotos para 657del5 y una segunda única mutación y un 15% son homocigotos para una única mutación. El estudio para la mutación 657del5 común está disponible en una base clínica.
  • Secuencia de la exploración del análisis | mutación: El estudio para las mutaciones adicionales en el gen NBS1 está disponible en etapa de investigación.

Tabla 1: Genética molecular utilizada en el Síndrome de Nijmegen.

Métodos de estudios

Mutaciones detectadas

Taza de deteccion de las mutaciones

Disponibilidad del estudio

Eslávico 1

Nor

Americanos  2

Análisis de la mutación

657del5

Homocigotos (657del5 / 657del5): 100%

Homocigotos (657del5 / 657del5): 70%

Clínico

Secuencia rastreo Análisis | mutación

Mutaciones únicas

 

Heterocigotos 657del5/mutación única): 15%

En investigación

Homocigotos (mutación única / mutación única): 15%

1 Eslávicos= Polonia, República Checa, Ucrania.

2 Basado en un pequeño de pacientes observados.

Descripción clínica

Desarrollo: Los niños con NBS generalmente tienen un peso más bajo que los nacimientos normales y son pequeños para la edad gestacional. Si no se encuentra presente en el nacimiento, se desarrolla microcefalia durante los primeros meses de vida y progresa hacia una microcefalia severa. La anomalía en el crecimiento durante los primeros dos años de vida resultada en la altura que normalmente es menor a lo habitual. La proporción del crecimiento lineal tiende a ser normal después de los dos años de edad, pero los pacientes permanecen pequeños para la edad.

Rasgos faciales: Mientras la microcefalia progresa, los rasgos faciales tienden a distinguirse con inclinación en la frente, hinchazón en las fisuras sobre los párpados, pómulos prominentes, nariz alargada y mandíbula pequeña. Las orejas pueden ser grandes.

Desarrollo psicomotor: Las características del desarrollo se alcanzan usualmente durante el primer año. Pueden observarse retrasos extremos en el desarrollo e hiperactividad en la niñez temprana. Las habilidades intelectuales tienden a declinar con el tiempo y la mayoría de los niños estudiados después de los siete años de edad tienen retraso mental apacible a moderado. Los niños parecen ser alegres, con una personalidad tímida y con buenas aptitudes interpersonales.

Infecciones: Las infecciones respiratorias son las más comúnes. La pulmonía recurrente y la bronquitis pueden producir fallas pulmonares y muerte temprana. También pueden ocurrir diarrea crónica e infecciones en el tracto urinario.

Malignidad: Según Wegner y otros (1999), 25 de los 70 pacientes (35%) reportados a la fecha habían desarrollado malignidades entre las edades de 1 y 34 años. Veintidós de los 25 eran limfomas, 19 ocurrieron antes de la edad de 15 años. Nueve de 19 eran limfomas celulares - B; 1/19 era un limfoma de la célula - T. Tres pacientes desarrollaron tumores sólidos: glioma (a los 12 años), rabdomiosarcoma (a los 4 años), medulloblastoma (a los 8 años).

Falla ovárica prematura (POF): Wegner y otros (1999) reportaron una alta incidencia de fallas ováricas prematuras en la pre pubertad en muchachas con NBS, en mujeres adolescentes y en mujeres pos adolescentes con NBS, evidenciado por los niveles elevados de gonadotropina y amenorrea primaria en grupos y falta de desarrollo sexual secundario en el último. No está todavía claro si la falla gonadal es parte del fenotipo en los varones.

Otros hallazgos: Pigmentación superficial irregular, manifestada como manchas irregulares hiperpigmentadas o hipopigmentadas, en la mayoría de los pacientes. Las malformaciones congénitas, normalmente observadas en los casos individuales, incluyen hidrocefalia, polidactilidad preaxial, quiste occipital, atresia coanal, labio y paladar hendidos, hipoplasia traqueal, riñones en forma de herraduras, hidronefrosis, hipospadias, estreches / atresia anal y displasia de congénita cadera.

Correlaciones genotipo - fenotipo

No hay relaciones en el genotipo - fenotipo.

Heterocigotos: Los heterocigotos son asintomáticos. Los estudios epidemiológicos están en vías de investigación a una posible susceptibilidad aumentada a la malignidad.

Prevalencia

No hay ninguna estimación fiable del predominio, pero es probable que esté aproximadamente en el rango de 1:100,000 nacimientos vivos. NBS es muy común en las poblaciones Europeas Eslovacas Orientales. Los recientes estudios en Polonia, la República Checa y en Ucrania han sugerido que la frecuencia de portadores de los alelos comúnes se acerquen a 1/155 en estas poblaciones.

Diagnósticos diferenciales

Pueden observarse infecciones recurrentes, crecimiento pobre, e inmunodeficiencia en otras inmunodeficiencias hereditarias. Algunas inmunodeficiencias (por ejemplo, la aganmaglobulinemia de Bruton y la inmunodeficiencia combinada severa) también evidencian radiosensividad (en los ensayos de supervivencia de la colonia).

La microcefalia, prominente en el medio del rostro y el retraso mental hacen pensar en los síndromes como el síndrome de Seckel y el síndrome de Rubinstein-Taybi.

Los pacientes con el síndrome de ligasa IV [O'Driscoll y otros 2001] pueden manifestar los rasgos de NBS, incluso microcefalia, estatura corta, prominencia en el medio del rostro, inmunodeficiencia y radiosensitividad. Sin embargo, la inmunodeficiencia (pancitopenia) en los pacientes con el síndrome de ligasa IV es típicamente más severa que en los pacientes con NBS. El síndrome de ligasa IV no está asociado a un aumento en la inestabilidad cromosomática. Los dos desórdenes pueden diferenciarse por la comprobación genética molecular de los genes LIG4 y NBS1.

El fallo en el crecimiento prematuro en NBS puede hacer pensar en otros desórdenes de crecimiento como en la hormona tiroidea o la deficiencia de la hormona de crecimiento o desórdenes primarios de crecimiento de los huesos (es decir, displasia de esqueleto).

Como los limfomas pueden ser el hallazgo manifestado en NBS, el diagnóstico de NBS debe ser considerado antes de que la radioterapia comience en los pacientes con limfomas que están por debajo de los tres años de edad.

Existe la evidencia de mutaciones en por lo menos otro gen, como todavía no ha sido identificado, puede llevar a un desorden casi idéntico. Actualmente, la distinción sólo puede hacerse excluyendo el gen NBS1 en el sitio 8q21.

Asesoramiento

No hay tratamiento conocido para NBS. Debido a la inestabilidad cromosomática, se recomiendan Vitamina E y suplementos de ácido fólico en dosis apropiadas para el peso del cuerpo.

Porque las células de los pacientes de NBS son radiosensitivas in vitro como los pacientes con ataxia telangiectasia —otro síndrome de inestabilidad cromosomática— las dosis convencionales de radiación usadas en la radioterapia podrían ser letales en los pacientes con NBS.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

NBS se hereda de manera autosómica recesiva.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de un individuo afectado: Los padres de un niño afectado obligatoriamente son heterocigotos y, por consiguiente, llevan una sola copia de la mutación que causa la enfermedad en el gen NBS1. Los heterocigotos son asintomáticos; sin embargo, los informes anecdóticos hacen pensar en un riesgo aumentado de malignidad en los heterocigotos de NBS para la mutación esclava común, 657del5.

Los hermanos consanguíneos del niño afectado: Cada embarazo de una pareja en que ambos compañeros son heterocigotos para la mutación que causa la enfermedad en el gen NBS1 tienen un 25% de posibilidades de tener un niño afectado, un 50% de posibilidades de tener un niño sano pero portador y un 25% de posibilidades de tener un niño sano y no portador. Los hermanos consanguíneos no afectados de un individuo afectado tienen un 2/3 de posibilidades de ser heterocigotos. Los heterocigotos (portadores) son asintomáticos; sin embargo, los informes anecdóticos hacen pensar en un riesgo aumentado de malignidad para los heterocigotos de NBS.

La descendencia de un individuo afectado: No se ha informado ningún paciente con NBS que tenga descendencia.  

Otros miembros familiares de un individuo afectado: Los parientes consanguíneos de los padres de individuo afectado tienen un 50% de riesgo de ser también portadores.  

El estudio de comprobación de portadores: El estudio de comprobación de portadores y que se sabe que están en riesgo los miembros familiares está disponible en base clínica una vez que se han identificado las mutaciones en el individuo afectado o la vinculación se ha establecido en la familia.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio, la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente a los individuos afectados. La banca de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es menor al 100%.

Estudio prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible. Extrayendo células fetales de ADN obtenidas por medio de amniocentesis entre las 16 - 18 semanas de gestación (1) o mediante el análisis de la biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente entre las 10 - 12 semanas gestación. La mutación mtDNA específica en la madre debe identificarse antes que el diagnóstico prenatal pueda realizarse.

  1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

Genética Molecular

Tabla 2: Genética molecular para el síndrome de Nijmegen.

Símbolo genético

Sito cromosomático

Nombre de la proteína

NBS1

8q21

NIBRIN

 

Tabla 3: Base genómica para el síndrome de Nijmegen.

Símbolo genético

Sitio especifico

LocusLink

HGMD

GeneCards

GDB

GenAtlas

 

NBS1

NBS1

251260

9598211

NBS1

9598211

NBS1

 

  • Variantes de los alelos normales: El gen NBS1 codifica16 exones e intervalos aproximadamente de 51 kb de ADN. El gen entero y las regiones genómicas flanqueadas han sido secuenciadas. El gen codifica dos transcripciones de 4.4 y 2.4 kb que se expresan en todos los tejidos examinados y sólo difiere en su sitio de poliadenilación. Ambas transcripciones contienen un solo marco de lectura abierto que codifica una proteína de 754 aminoácidos con un peso molecular predicho de 85 Kd. Se han descrito varios polimorfismos en el gen NBS1 que normalmente se observan en los individuos sanos (vea Tabla 4).

Tabla 4: Variantes de los alelos normales en NBS1.

Polimorfismo

Cambio de nucleótico

Exon

Consecuencia

102G/A

G/A at 102

2

-----

553G/C

G>C at 553

5

E185Q

1197T/C

T>C at 1197

10

-----

2016A/G

A>G at 2016

13

-----

 

  • Variantes de los alelos patológicos: Todos los alelos que causan la enfermedad en el gen NBS1 identificados hasta le fecha son alelos nulos (Tabla 5). Predomina la mutación 657del5, hay que considerar que es mayor que el 90% de todos las mutaciones en NBS. Cada una de las otras mutaciones listadas en la Tabla 5 se han identificado en una sola familia. El mRNA de NBS1 siempre es perceptible en las líneas de las células de los pacientes, pero la proteína NIBRIN no es perceptible mediante Western bloting.

Tabla 5: Variantes de los alelos patológicos en el gen NBS1.

Mutación

Cambio de nucleótido

Exon

Consecuencia

Origen

657del5

657-661delACAAA

6

Frameshift

Eslávico

681delT

681-682delT

6

Frameshift

Ruso

698del4

698-701delAACA

6

Frameshift

Inglés

835del4

835-838delCAGA

7

Frameshift

Italiano

842insT

842-842insT

7

Frameshift

Mexicano

900del25

900-924del25

8

Frameshift

Africano

976C>T

C>T at 976

8

Q326X

Holandés

1089C>A

C>A at 1089

9

Y363X

?  1

1142delC

1142-1143delC

10

Frameshift

Canadiense

 

  • El producto del gen normal: El producto de la proteína del gen NBS1 es NIBRIN (también llamado p95). NIBRIN es una proteína de 85 Kd de masa que se expresa ubicuamente. No hay similitudes de la sucesión global entre NIBRIN y cualquier otra proteína conocida. Sin embargo, NIBRIN contiene dos dominios de la proteína reconocibles, un dominio asociado - bifurcado y cáncer de pecho y otro dominio término - carbóxilo que se encuentra en otras proteínas involucrados en las respuestas celulares al daño del ADN. En los fibroblastos normales, NIBRIN es asociado con otras dos suposiciones de las proteínas involucradas en la reparación del ADN, hMre11 y hRad50. En la exposición para ionizar la radiación, este complejo de proteínas, incluso NIBRIN, forman focos nucleares en sitios dónde la reparación del ADN ha tenido lugar.
  • El producto del gen anormal: Todas las mutaciones de NBS conocidas predicen como resultado un truncamiento de la proteína NIBRIN. No es conocido si una proteína de NIBRIN truncada realmente produce alelos mutantes en cualquier tejido dentro de los pacientes con NBS. Sin embargo, la formación de radiación inducida en focos nucleares que contienen hMre11 y hRad50 están dañadas en los fibroblastos en los pacientes de NBS, indicando que el NIBRIN intacto se requiere para este proceso.

 

Fuentes

ATAR no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

Información de los autores

 

  • Patrick J Concannon, PhD
    Program in Molecular Genetics
    Virginia Mason Research Center
    Seattle
  • Richard A Gatti, MD
    Department of Pathology
    David Geffen School of Medicine at UCLA
    Los Angeles
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