Ataxia Telangiectasia

(A-T, Louis-Bar Syndrome)

Autor: R A Gatti, MD

Resumen:

Características de la enfermedad: La ataxia Telangiectasia [A-T] se caracteriza por la ataxia cerebelar progresiva que se manifiesta entre el primer y tercer año de vida, coreatetosis, telangiectasias en las conjuntivas, y un aumento de la sensibilidad para ionizar la radiación seguida por la inmunodeficiencia y malevolencia, particularmente la leucemia y la linfoma, se manifiestan en muchos pacientes.

Diagnóstico / Estudios: El análisis de la mutación basado en el ADN del gen de ATM en el cromosoma 11q22-q23 está clínicamente disponible para ayudar en el diagnóstico de pacientes sintomáticos de ciertos grupos étnicos (Amish, Menonitas, Costarriqueños, polacos, británicos, italianos, turcos, Iraníes, israelitas) conocidos por tener un alto predominio de mutaciones específicas de ATM. Si los pacientes sospecharan de tener A-T y no tienen mutaciones de ATM identificables, el diagnóstico depende de otras pruebas, incluidas la comprobación de concentración de los niveles de suero de la proteína de feto alfa (AFP), identificación del desplazamiento del cromosoma 7;14, o inmunodeficiencia, o en ensayos in vitro de radiosensibilidad. La confirmación basada en ADN puede usarse en el análisis del asesoramiento genético para los miembros familiares en riesgo si las mutaciones específicas que causan la enfermedad no pueden identificarse en un miembro familiar afectado.

Asesoramiento genético: A-T es un desorden autosómico recesivo. Los padres de un niño afectado son obligatoriamente portadores de una mutación del gen ATM y tienen un 25% de posibilidades de tener un niño afectado en cada embarazo. Los pacientes heterocigotas de ATM (portadores) pueden tener un riesgo mayor a desarrollar cáncer. En muchas familias, la comprobación prenatal puede estar disponible a través del análisis de mutación de ADN directo.

Diagnóstico:

El diagnóstico de A-T se basa en una combinación de pruebas clínicas y en resultados de laboratorio. La comprobación genética molecular del gen de ATM (sitio cromosomático11q22-q23 ) es el método preferido para establecer el diagnóstico en los niños con éste trastorno cerebelar progresivo. Tales pruebas están disponibles para los individuos de ciertos entornos étnicos que por alguna razón hayan producido un número pequeño de mutaciones que responden a mayoría de las mutaciones de los alelos que causan la enfermedad. En la ausencia de mutaciones de ATM perceptibles, una combinación de otros resultados clínicos (telangiectasias en las conjuctivas, el tamaño del cerebelo se clasifica según el tamaño en el examen de MRI) y resultados de laboratorio (suero elevado en los niveles de AFP, radiosensibilidad por ensayos de supervivencia de colonias, desplazamiento cromosomáticos 7;14, y evidencia de inmunodeficiencia) son usados para establecer el diagnóstico.

Diagnóstico clínico

A-T es sospechoso en niños jóvenes que tienen señales de trastorno cerebelar progresivo incluso andares atáxicos, voz pastoza, y apraxia en los movimientos oculares; el inicio del trastorno cerebelar normalmente se manifiesta entre el primer y tercer año de vida. A menudo se observa un cerebelo pequeño en el examen de MRI.

Los resultados del laboratorio que pueden usarse para establecer el diagnóstico de A-T en una persona sintomática incluyen lo siguiente:

• Suero AFP: El suero AFP es elevado más de 10 ng/ml en aproximadamente entre el 90% y 95% de los pacientes con A-T. Los niveles de suero AFP permanecen elevados en los niños normales hasta los 24 meses de vida.
• Ensayo de supervivencia de colonia (CSA): Este ensayo de radiosensibilidad in vitro determina la formación de la colonia de la línea celular linfoblastoide seguida de irradiación [Huo y otros 1994]. El estudio toma entre 2 y 3 meses en completarse. El CSA es anormal en más del 99% de pacientes clinicamente diagnosticados con A-T. La sensibilidad de este examen es difícil documentar debidamente porque:

• Algunos individuos con A-T y que tienen radiosensibilidad normal podrían tener al menos dos alelos ATM no determinados que causan la enfermedad.
• Algunos pacientes sospechos de padecer A-T pueden tener niveles de radiosensibilidad moderado.
• El número de esos pacientes no habituales suele ser pequeño.
• Cariotipo: El desplazamiento cromosonal en 7;14 es identificado en el 5% al 15% de las células en el estudio de rutina cromosomal en la sangre la cual los linfocitos son estimulados con PHA y cosechas durante 72 horas. Usualmente los puntos de ruptura son en 14q11 [la célula-T locus alpha-receptor] y 14q32 [la célula-B locus (IGH) receptor]
• Ensayos de inmunocompetencia: La inmunodeficiencia se establece de la misma manera que para cualquier sospecha de inmunodeficiencia.
  

Comprobación Genética molecular

El método preferido para establecer el diagnóstico de A-T es el análisis de la mutación del gen de la ataxia telangiectasia (ATM, sitio cromosomático 11q22-q23). Sin embargo, el gran tamaño del gen de ATM y el amplio número de posibles mutaciones en los pacientes con A-T superan ampliamente el límite de análisis de la mutación como una herramienta de diagnóstico o método de identificación de portadores, excepto dónde el efecto de las fallas de las mutaciones están envueltas [Concannon y Gatti 1997]. el fracaso para descubrir fallas en la mutación no excluye la posibilidad de A-T siendo el resultado una mutación diferente. Las pruebas para los efectos de las mutaciones están clínicamente disponibles para grupos étnicos específicos (Amish, Mennonite, costarriqueño, polaco, británico, italiano, turco, Iraní, israelita).

El descubrimiento de mutaciones diferentes en las fallas de las mutaciones sólo está disponible en investigación básica.

Tópicos no resueltos: Permanece incierto si realizando el método Western blots en lysates de LCLs o el estímulo de limfocitos en la sangre para detectar la proteína ATM con los anticuerpos monoclonales, será una herramienta de diagnóstico complementaria fiable. Mientras la mayoría de los pacientes (85%) muestra una pequeña o ninguna proteína, algunos pacientes (15%) parecen tener cantidades relativamente normales de la proteína.

Descripción clínica

Los rasgos primarios de A-T son modo de andar atáxico y con un inicio de la enfermedad entre el primer y el tercer año de vida; voz "pastoza"; apraxia en el nervio motor ocular, por ejemplo: la falta de seguir un objeto a través del campo visual; coreatetosis; telangiectasias oculocutáneas, usualmente a los seis años de edad; infecciones con frecuencia, acompañadas de inmunodeficiencia celular y suero, susceptibilidad al cáncer, usualmente leucemia o linfomas, e hipersensibilidad a la radiación ionizante.

Otras características incluyen envejecimiento prematuro con pelo canoso, queratosis de la piel. Anormalidades en la endocrina, como diabetes insulina-resistentes, también fueron observados. El síndrome de la A-T manifiesta pequeñas variaciones entre familias en sus estadios tardíos.

La más obvia y preocupante característica de la A-T es la ataxia cereberal progresiva. Poco después, cuando aprenden a caminar, los niños con A-T empiezan a tambalearse. El estado neurológico de algunos pacientes parece mejorar a partir de los 2 a 4 años de edad, pero a partir de ese momento empiezan a progresar de nuevo; esta mejora transeúnte es probablemente debida a la curva de aprendizaje rápida de los niños jóvenes. La ataxia empieza puramente en el tronco pero en varios años la coordinación periférica se ve involucrada. La voz pastoza y la apraxia del nervio oculomotor son notorios tempranamente. Los movimientos saltones horizontales y verticales de los ojos están afectados. La coreatetosis se manifiesta en casi todos pacientes. Las convulsiones musculares que dan tirones y los temblores intencionales están presentes en aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes. La escritura está afectada a los 7 u 8 años de edad. Alrededor de los 10 años de edad, los pacientes son confinados a una silla de ruedas para el resto de sus vidas. Se disminuyen los reflejos del tendón profundo o ausencias en los pacientes más viejos; los reflejos plantar están ausentes. El Babeo es frecuente. Todos los adolescentes con A-T necesitan ayuda para vestirse, comer, lavarse, y usar el retrete. La fuerza muscular es al principio normal pero mengua con el desuso, sobre todo en las piernas. Las contracturas en los dedos de la mano y dedos del pie son comúnes en los pacientes más avanzados pero pueden evitarse a través del ejercicio riguroso.

El paciente típico con A-T es de inteligencia normal, aunque el motor lento y las respuestas verbales se hace difícil para los pacientes completar los exámenes de cociente intelectual que están relacionados con el tiempo. Muchos pacientes americanos y británicos han terminado la escuela secundaria con buenas calificaciones; incluso algunos han terminado la universidad. Ocasionalmente se ven dificultades en el aprendizaje o el retraso mental moderado.

Riesgo al cáncer. El riesgo para la malevolencia en los pacientes con A-T es del 38%. Aproximadamente el 85% de estas malignidades son leucemia o linfoma. Los niños más jóvenes tienden a tener leucemia en los linfocitos en las células-T y en los niños más viejos es probable que padezcan una leucemia en las células-T agresiva. Normalmente los linfomas son del tipo de células-B.

Cuando los pacientes con A-T empiezan a vivir, otros cánceres y tumores, incluyendo ovárico y cáncer de pecho, cáncer gástrico, melanoma, leiomioma, y sarcomas.

Porque en A-T los pacientes son extraordinariamente sensibles a la radiación del ionizante y de vez en cuando desarrollan una malignidad antes que la A-T sea diagnostica, el diagnóstico de A-T debe ser considerado en los pacientes de cáncer bajo los tres años de edad para que la dosificación en la radioterapia para el tratamiento de malignidad pueda reducirse; en los pacientes de menos de tres años de edad, un examen neurológico completo descubrirá normalmente las señales tempranas de la A-T.

Inmunodeficiencia. Una pobre inmunodeficiencia característica ocurre en el 60-80% de los pacientes con A-T. En la autopsia, virtualmente todos pacientes tienen un timo pequeño tipo embrionario. La inmunodeficiencia pueden incluir nivelas reducidos de la inmunoglobina IgA, IgE, e IgG2. Aproximadamente el 30% de los pacientes con A-T con inmunodeficiencia tienen deficiencias en las células-T. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen inmunodeficiencia severa.

La inmunodeficiencia predispone a los pacientes a infecciones pulmonares recurrentes y a infecciones en el seno nasal. Algunos desarrollan una expansión en el tronco crónica y requieren de una higiene pulmonar agresiva. En los pacientes más viejos, las infecciones pulmonares son la causa mayor de fallas de salud y muerte.

Duración de vida. La mayoría de los pacientes con A-T en los Estados Unidos viven más allá 20 años de edad. Algunos han sobrevivido hasta los 40.

Correlaciones entre genotipo y fenotipo

La mutación en 5762ins137nt está asociada con una proporción algo más lenta de deterioración neurológica, el inicio tardío de los síntomas, la radiosensibilidad intermedia, y un menor o ningún riesgo de cáncer [McConville y otros 1996, Bosques y Taylor 1992]. Sin embargo, esta relación potencial es muy tenue y se debe tener cuidado de no desencaminar los juicios clínicos.

Variantes de A-T: Muchos pacientes tienen A-T como diagnóstico, pero no encajan dentro del criterio de diagnóstico de A-T. Estos pacientes pueden tener una ataxia transeúnte, la ausencia de telangiectasias, niveles normales de AFP, y la función inmune es normal. El reciente filtro para las mutaciones de ATM en tales "variantes" sugiere que la mayoría de estos pacientes tienen A-T.

Neuropatología: Una escasez de células de Purkinje existe en el cerebelo. La nucleomegalia microscópica también ocurre en las células de tejidos a lo largo del cuerpo.

Prevalencia:

La A-T es la causa más común de ataxia cerebelar progresiva en la niñez. El predominio es de 1 en 40,000 - 1 en 100,000 nacimientos vivo.

Diagnósticos diferenciales:

El diagnóstico se hace difícil en los niños muy jóvenes, principalmente porque el síndrome hecho y derecho aún no está claro. El diagnóstico incorrecto más común es la parálisis cerebral. El diagnóstico de A-T es cuestionable cuando está acompañado por retraso mental severo, convulsiones, ataxia no progresiva, o microcefalia. Radiosensibilidad por CSA también se ve en los pacientes con el síndrome de Nijmegen breakage, agammaglobulinemia en X-linked, variables de inmudeficiencia comunes, y en algunos pacientes con el síndrome de Wiskott-Aldrich y una combinación severa de inmunodeficiencia. Ninguno de estos desórdenes tiene ataxia o el suero AFP elevado. Los rasgos que comunes entre el síndrome de Nijmegen-breakage y A-T es la inmunodeficiencia, la propensión para las infecciones y malignidad, el desplazamiento que involucra al cromosoma 7, y la radiosensibilidad.

Los pacientes con radiosensibilidad normal por CSA o por radioresistencia o la síntesis de ADN (RDS) y con ataxia progresiva es improbable que padezca A-T. La consideración de probar para la expansión del gen (GAA)n para la ataxia de Friedreich (FRDA) puede ser apropiada. Se discuten otros desórdenes con la ataxia de ataque de niñez en Ataxias hereditarias.

Consejos:

Se recomienda la injesta de antioxidantes (por ejemplo, vitamina E), aunque la eficacia de la vitamina E nunca se ha probado formalmente en los pacientes de A-T. La terapia física continuada es necesaria para minimizar las contracturas. La silla de ruedas es normalmente necesaria hacia los 10 años de edad. Existen terapias de apoyo para minimizar el babeo, los tirones, y la ataxia; sin embargo, las respuestas individuales a las medicaciones específicas varían. Ningún tratamiento probado está disponible para retardar la ataxia progresiva, disartria, y problemas de lectura que son el resultado del pobre movimiento ocular.

Es importante supervisar a los individuos con cuidado, mediante visitas médicas periódicas, para señales tempranas de malignidad. Como las células de A-T, los pacientes son un 30% más sensibles a ionizar la radiación que las células de los individuos normales, las dosis de radioterapia y algunas dosis de quimioterapia deben reducirse; se contraindican las dosis convencionales y son potencialmente letales.

Asesoramiento genético:

El asesoramiento genético es el proceso de suministrar a los individuos y a las familias información sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de desórdenes genéticos y ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente se trata de la valoración de riesgo genético y el uso de historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético para los miembros familiares. Esta sección no intenta tocar problemas personales o culturales ni que los individuos pueden sustituir la consulta con un profesional en genética. Para encontrar un genetista o una clínica de diagnóstico prenatal.

Modo de Herencia

A-T es un desorden autosómico recesivo.

Riesgo para los Miembros Familiares

Los padres de un niño diagnosticado con A-T obligatoriamente ambos son portadores de una mutación del gen ATM. Los familiares consanguíneos de los pacientes con A-T tienen un 25% de riesgo de ser afectados.

El examen de portador es aconsejable de aplicar para saber el riesgo de A-T y para la dirección médica en heterocigotas (portadores) quiénes pueden tener riesgo de contraer cáncer y enfermedades en la arteria coronaria [Veloz 1985].

Este examen puede estar disponible para los miembros de la familia donde haya un miembro afectado aunque el análisis directo de ADN si las mutaciones específicas en el caso listado sean conocidas o a través del análisis de enlace si las mutaciones específicas que causan la enfermedad no pueden identificarse en el caso listado. Si se identifican dos mutaciones que causan la enfermedad en el caso listado, entonces puede ofrecerse el de examen de portación a los miembros familiares. Sin embargo, si no se identifican dos mutaciones causantes de la enfermedad en el miembro familiar afectado, la interpretación del análisis de mutación "negativo" resulta un riesgo problemático para los miembros familiares; es decir, diferenciando entre un miembro familiar que es un portador de una mutación que causa la enfermedad que no es identificable por los métodos actuales y un miembro familiar que no es un portador no es posible.

Cuando el análisis de la mutación basado en ADN no es informativo, es decir, no se identifican dos mutaciones que causan la enfermedad en el caso listado, los estudios de enlace a veces pueden ser de valor para identificar a los portadores entre los miembros familiares en riesgo. Los estudios de enlace se basan en el diagnóstico clínico exacto de A-T en el miembro familiar afectado y la comprensión exacta de la relación genética hay con la familia. Identificando marcadores genéticos enlazados en el gen de A-T en el miembro familiar afectado y en los padres del paciente, el descubrimiento de portación en otros parientes puede ser posible. La exactitud de los exámenes de enlace se aproxima al 100% porque por lo menos dos de los marcadores usaron un camino falso dentro del propio gen de ATM.

Riesgo al Cáncer: Los estudios epidemiológicos sugieren que los portadores de A-T tienen un riesgo aumentado de padecer cáncer, sobre todo cáncer de pecho, y posiblemente enfermedades de corazón [Veloz 1985, y Veloz y otros 1991]. Los estudios in vitro indican que los portadores tienen niveles intermedios de radiosensibilidad [Paterson y otros 1985]. Algunos heterocigotas tienen niveles intermedios de la proteína ATM. Los riesgos de cáncer y la sensibilidad de la radiación clínica en el heterocigotas de ATM permanecen irresolutos.

Problemas relacionados con el asesoramiento genético

La gente se ampara solo en la investigación, usandose ensayos rápidos para identificar las mutaciones de efecto ciertos grupos étnicos [Telatar y otros 1998, Stankovic y otros 1998]. Veáse Comprobación Genética Molecular.

Comprobación prenatal

La comprobación prenatal está clínicamente disponible y se puede utilizar en análisis de mutaciones de ADN o en análisis de enlace que dependen en el diagnóstico molecular en la familia. El análisis de mutación de ADN necesita ser realizado primero en el caso afectado de la familia para identificar las mutaciones específicas que causan la enfermedad. Si se identifican dos mutaciones que causan la enfermedad, entonces puede ofrecerse el diagnóstico comprobación prenatal a los miembros familiares en riesgo. El diagnóstico prenatal por el análisis de enlace también es posible. El diagnóstico Prenatal por estudios de rotura cromosomático o por RDS han demostrado de ser inestables en por lo menos tres casos y ha sido, por consiguiente, no recomendado para las situaciones clínicas.

Genética molecular

Tabla 1: Genética molecular de la ataxia Telangiectasia

Ataxia Telangiectasia

• Símbolo genético: ATM
• Locus cromosomático: 11q22-q23
• Variantes en los alelos normales: El gen normal tiene 3058 aminoácidos que contienen 66 exónes y 13-kb cDNA.
• Enfermedades causadas por variantes en las mutaciones: Se conocen más de 300 mutaciones. Menos del 1% de los pacientes no relacionados comparten una mutación común. El 70% de las mutaciones truncan el producto de la proteína. Se han descrito las mutaciones de efecto para las siguientes poblaciones: Amish (100%), costariqueños (96%), Sardinian (>95%), ingleses (73%), noruegos (55%), japoneses (>50%), italianos (35%), y polacos (>30%). Más del 99% de los pacientes no consanguíneos son heterocigotas [Concannon y Gatti 1997].
  

Tabla 2: Mutaciones ATM en poblaciones étnicas

1. También encontrados en Menonitas

2. ¿Fenotipo más apacible?

3. ampliamente propagado

• El producto del gen normal:
  • Dominios para: PI3 quinasa, SH3, leucine zipper
  • Sitios obligatorios para: c-abl
  • Otras homologías: ADN-PK, ATR/MEC1, MEI41, Rad3, TEL1, FRAP,
  • Interacciones moleculares probables con: RPA, IkBa, c-abl, p53, Chk1, el b-adaptin, XRS2.

• El producto del gen anormal:
  • La proteína de ATM inestable, ausente en Western blotting (>80% pacientes)
  • ATM mRNA presentes en el >99% de los pacientes
  • La región de la leucina produce un efecto "negativo dominante".

Fuentes

ATAR no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

A-T Children's Project

668 S Military Trail

Deerfield Beach, FL 33442

Teléfono: 800-5-HELP-AT (800-543-5728); 954-481-6611

Fax: 954-725-1153

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www.atcp.org

A-T Medical Research Foundation

5241 Round Meadow Road

Hidden Hills, CA 91302

Teléfono: 818-704-8146

The A-T Project

3002 Enfield Road

Austin, Texas 78703-3605

Teléfono: 512-472-4892

Fax: 512-472-4892

Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

www.atproject.org

Genetics of Breast and Ovarian Cancer (PDQ)

A service of the National Cancer Institute

ataxia-telangiectasia

National Library of Medicine Genetics Home Reference

Ataxia-telangiectasia

NCBI Genes and Disease Webpage

Ataxia-telangiectasia

National Ataxia Foundation

2600 Fernbrook Lane; Suite 119

Minneapolis, MN 55447

Teléfono: 763-553-0020

Fax: 763-553-0167

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www.ataxia.org

Información del autor

Richard A Gatti, MD

Department of Pathology

David Geffen School of Medicine at UCLA

Los Angeles