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Ataxia Autosómica Espástica Recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

[Ataxia Autosómica Espástica Recesiva de Charlevoix-Saguenay]

Autores: Yves Robitaille, MD, FCAP; Andrea Richter, PhD; Jean Mathieu, MD, FRCPC; Jean-Pierre Bouchard, MS, FRCPP

Resumen

Caracteristicas de la enfermedad: ARSACS (Ataxia Autosómica Espástica Recesiva de Charlevoix-Saguenay -- Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay) se caracteriza por inicio temprano (12 a 18 meses de edad) dificultad al caminar e inestabilidad en la marcha. La ataxia, disantría, espasticidad, reflejos extensor plantar, músculos distales consuntivos, neuropatía sensorial motor distal predominantemente en las piernas y nistagmo horizontal constituyen las señales neurológicas progresivas de mayor frecuencia. En sujetos nacidos en Quebec las rayas amarillas en las fibras hipermielanizadas irradian los bordes de fondo ópticos en la retina. Los cambios en la retina son poco frecuentes en pacientes franceses, tunesinos y turcos. Los pacientes de ARSACS hacen uso de la silla de ruedas a la media edad de 41 años; las habilidades cognoscitivas se conservan por largo plazo tanto como los pacientes puedan lograr actividades en la madurez. El deceso normalmente ocurre en la sexta década.

Diagnóstico | estudio: La neuroimágen revela atrofia del lóbulo superior de la vermis, con una pequeña extensión en los hemisferios cerebelares laterales. Aparentemente están escatimados los núcleos dentados y las estructuras del puente del cerebro. SACS es el único gen asociado con ARSACS. Aproximadamente el 96% de los individuos con ARSACS de Quebec nororiental son homocigotos o heterocigotos o heterocigotos combinados establecidos en dos mutaciones. El estudio genético molecular para estas mutaciones está disponible en base clínica. El estudio genético molecular para mutaciones observadas en otras poblaciones sólo está disponible en etapa de investigación.

Asesoramiento genético: ARSACS se hereda de manera autosómica recesiva. En la concepción, los parientes consanguíneos de un individuo afectado tienen un 25% de posibilidades de ser afectados, un 50% de posibilidades de ser portador no afectado y un 25% de posibilidades de ser no afectado y no portador. Una vez que un pariente en riesgo se sabe que no está afectado, el riesgo de él/ella de ser portador es de 2/3. El estudio prenatal para los embarazos con riesgo incrementado es posible si se han identificado ambos alelos que causan la enfermedad de un miembro familiar afectado.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico vincula a la observación de síntomas clínicos y señales que están subdivididos en mayor y menor criterio. Por lo menos dos criterios mayores y uno menor son necesarios para establecer el diagnóstico clínico. Los síntomas más sobresalientes de criterio mayor, el inicio infantil o juvenil en la inestabilidad de la marcha se manifiesta a menudo a edad muy temprana entre los 12 a 18 meses combinada con espasticidad. Entre el criterio menor, la documentación de neuropatía desmialinisadora y axonal es probablemente el mayor fundamento mundial significativo para muchos de los individuos no nacidos en Quebec, no muestran rayas retinales características en las fibras hipermielinizadas observadas en los individuos de Quebec. Estos rasgos son de mucha ayuda para eliminar las posibilidades de una parálisis cerebral con diplegia espástica o la ataxia de Friedreich con la que ARSACS a menudo puede solaparse.

Criterios de diagnóstico mayor  

  • Inicio temprano que se manifiesta a menudo con marcha demorada e inestabilidad entre los 12 y 18 meses [Bouchard y otros 1978].
  • Ataxia espástica progresiva de todos los miembros con paraplejía.
  • Desarrollo temprano de ataxia progresiva y disartría.
  • Reflejos extensor plantar.
  • Vibración reducida y recepción de información sobre la localización del cuerpo principalmente en los miembros inferiores.  
  • Nistagmo de la mirada horizontal con seguimiento ocular pobre, inicio temprano con progresión lenta.
  • Los reflejos de tobillo se tornan gradualmente más débiles, normalmente abolidos después de la edad 25 años,  
  • Atrofia del lóbulo superior del vermis cerebelar y cordón espinal cervical en MRI.

Criterios de diagnóstico menor

  • Fibras retinales hipermielinizadas. Éstas son amarillas como superficies plumosas que focalmente cubren los vasos retinales. Emanan radialmente desde los bordes del fondo óptico y se extienden de allí a la retina periférica. Nota: Éstos no están normalmente ausentes en los individuos nacidos en Quebec y por otra parte los rasgos de la ataxia espástica clásica y nistagmo. Las rayas retinales estaban ausentes en los individuos afectados de Túnez [Mrissa y otros 2000], Turquía [Gucuyener y otros 2001], Francia [Chaigne y otros 1993] con excepción de un solo paciente turco [Gucuyener y otros 2001]. Es posible que las rayas retinales puedan aparecer tarde en la madurez durante el curso de ARSACS.
  • La neuropatía sensorial motora evoluciona lentamente con inicio en la niñez.
  • La velocidad de conducción de nervio está moderadamente disminuida (NCV), más severamente para el peroneo, mediana y nervios cubitales.
  • Los potenciales de conducción de nervio sensorios están ausentes.
  • Sensorio somato, visual y tronco cerebral auditivo están ausentes en los potenciales evocados.
  • Ausencia no específica retardada generalizada en EEG.
  • Pies cabos (cavus).  
  • Prolapso de la válvula mitral.

Estudio genético molecular

Gen: SACS es el único gen conocido asociado con la ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay.

Usos del estudio clínico

Confirmando el estudio de diagnóstico.

Estudiando al portador: La detección del individuo portador es posible si las mutaciones que causan la enfermedad se han identificado en un miembro familiar afectado.  

Diagnóstico prenatal: El diagnóstico prenatal está disponible, usando el estudio genético molecular, si las mutaciones que causan la enfermedad se han identificado previamente en los padres.

Métodos de estudio

  • Análisis de la mutación  
  1. oLas mutaciones causales en el gen SACS incluyen dos mutaciones establecidas, una supresión simple de base en la posición 6594 (g.6594delT, T) y una mutación sin sentido en g.5254C->T, en individuos nororientales de Quebec [Mercier y otros 2001].
  2. oEl 92.6% de los individuos con ARSACS son homocigotos para la mutación g.6594delT [Richter y otros1999].
  3. oEl 3.7% de los individuos con ARSACS son heterocigotos compuestos en la supresión g.6594delT y en la mutación sin sentido g.5254C->T [Richter y otros1999].
  4. oEl análisis de la mutación para las dos mutaciones establecidas SACS está disponible en etapa clínica.
  • Análisis de ADN directo  
  1. oEn reportes previos franceses, tunesinos y en pacientes turcos con ARSACS mostraron un enlace con el sitio 13q11. El estudio genético molecular para otras mutaciones de SACS, identificadas en las poblaciones fuera de Quebec nororiental, sólo está disponible en etapa de investigación.

 

Tabla 1: Estudio genético molecular usado en ARSACS.

Método (s)

Mutación detectada

Taza de detección de la mutación

Disponibilidad del estudio

Análisis de la mutación

g.6594delT y g.5254C->T mutaciones en SACS

95%  1

Clínico

Direct DNA  2

Otras mutaciones SACS 

Desconocido

Solamente en investigación

1. Individuos del noroeste de Quebec

2. Método directo DNA puede incluir análisis del la mutación, exploración de la mutación, análisis secuencial, u otros sentidos del estudio genético molecular para detectar alteraciones genéticas asociadas con ARSACS.

Desordenes genéticamente relacionados

No hay otros fenotipos relacionados a mutaciones con SACS.

Descripción clínica

ARSACS (Ataxia Espástica Autosómica Recesiva de Charlevoix-Saguenay) define una ataxia espástica de inicio infantil o juvenil descrito en 1978 entre una cohorte de aproximadamente 325 individuos franco canadienses nacidos en el área de Saguenay-Lac-St-Jean al noreste de Quebec [Bouchard y otros1978]. Se a descrito un pequeño intra y extra fenotipo familiar entre los individuos nacidos en Quebec. Como consecuencia, se identificaron fenotipos clínicos similares en franceses, tunesinos e individuos turcos [Pulst y Filla 2000]. Estos individuos despliegan predominantemente ataxia espástica y la mayoría de los otros rasgos neurológicos del síndrome con inicio infantil tardío, pero sin las anormalidades retinales. Las proporciones de varones/mujeres son casi iguales con un ligero predominio masculino. Cuando se determinen más individuos afectados durante los próximos años, el fenotipo será probablemente más heterogéneo.

El fenotipo clínico típico se caracteriza por el inicio entre las edades de 12 a 18 meses con dificultad al caminar e inestabilidad en la marcha [Bouchard 1991]. La ataxia espástica y disartría tienden a empeorar despacio pero implacablemente en la pubertad y en la adolescencia. Un inicio infantil mezclado con neuropatía periférica ligada al motor sensorial con ambas características axonal y diesmielinización en la mayoría de los individuos afectados. Amiotropía distal que lleva a la pérdida de reflejos del tobillo y a veces al pie equino, se manifiesta en la mayoría de los individuos después de la edad 21 años. Otros reflejos del tendón profundos permanecen activos. Otros rasgos clínicos tienden a permanecer estables después del inicio de la enfermedad.

Ocasionalmente puede observarse prolapso de la válvula mitral. No se dan casos de cardiomiopatías.

Actualmente, se han seguido más de 325 individuos con ARSACS durante muchos años en clínicas especializadas en ataxia en Quebec. Los pacientes de ARSACS hacen uso de la silla de ruedas a la media edad de 41 años [Richter y otros 1993]. Aunque los cocientes de inteligencia tienden a ser más bajos que el rango normal, en parte debido a los impedimentos neurológicos particularmente el inicio temprano de la disartría severa, en la mayoría de los individuos afectados pueden cubrir bien con todas las tareas diarias. Las habilidades cognoscitivas tienden a conservarse hasta la vejez. El deceso normalmente ocurre en la sexta década.

Prevalencia

La frecuencia de portadores estimada de ARSACS en la región de Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ), al nordeste de la Ciudad de Quebec, Canadá (basado en datos recogidos entre 1941 a 1985), es de 1/21 [De Braekeleer 1991, De Braekeleer y otros 1993]. Actualmente la población total en SLSJ es de aproximadamente de 300,000 habitantes. La incidencia de nacimientos de ARSACS era de 1/1,932. La consanguinidad fue aumentada ligeramente (13%) dentro de los parientes afectados. Un evento establecido es principalmente sospechoso como la causa de la raíz del alto predominio regional de ARSACS podría fecharse en 1650 una fecha consistente con la llegada de la primera familia portadora desde Francia. El aislamiento geográfico de SLSJ de las grandes áreas urbanas durante los siglos XVIII y XIX jugaron un papel en los altos niveles sostenidos de transmisión hereditaria y la incidencia local de ARSACS.

Aunque inicialmente fue confinado a Quebec, dónde su incidencia todavía sigue siendo la más alta, ARSACS se ha observado en otros tres países, Francia, Italia, y Turquía. Su verdadera incidencia mundial permanece desconocida así como es muy probable los no diagnosticados.

Diagnósticos diferenciales

Ataxia [vea ataxias hereditarias]

La clasificación de las ataxias autosómicas recesivas se han expandido durante los últimos años. Deben ser excluidos el inicio temprano, juvenil y los tipos de inicio adulto asociados a diversos fenotipos de paraplejía espástica a retraso mental.

La ataxia de Friedreich [vea Ataxia de Friedreich]: Es el desorden atáxico autosómico recesivo con la prevalencia mundial más alta, puede superponerse con ARSACS. La ataxia de Friedreich normalmente se caracteriza por la ataxia lentamente progresiva con inicio antes de la edad de 25 años. Es típicamente asociada a reflejos de tendón reducidos, disrtría, respuesta de Babinski, y pérdida de posición y sentidos de vibración. El MRI no muestra a menudo atrofia cerebelar tardía en la enfermedad; puede haber también atrofia de los núcleos dentantes. Aproximadamente el 25% de los pacientes tienen una manifestación "atípica" con inicio posterior a los 25 años de edad, los reflejos de tendón retenidos, o extraordinariamente una progresión lenta de la enfermedad. Aproximadamente dos tercios de los pacientes manifiestan cardiomiopatía. El 10% de los pacientes desarrollan diabetes mellitus. El inicio más temprano de ARSACS, la ausencia de cardiomiopatía en ARSACS y la presencia de fibras retinales hipermielinizadas en los pacientes nacidos en Quebec con ARSACS ayudan a distinguir los dos desórdenes. La inmensa mayoría de los pacientes con ataxia de Friedreich tienen mutaciones identificables en el gen FRDA. La mutación más común, observada en el >95% de los pacientes, es una expansión trinucleótida GAA en el intrón 1.

La ataxia autosómica recesiva con deficiencia de la vitamina E (AVED) es importante de considerar porque es tratable con suplementos de vitamina E.

Paraplejía espástica: Todos los pacientes con ARSACS reportados por Bouchard y otros (1978) fueron diagnosticados de padecer parálisis cerebral con diplegia espástica. La confusión clínica con la parálisis cerebral y diplegia espástica secundaria en parte puede explicar la falta actual de determinación de pacientes con ARSACS en muchas partes del mundo. Otros subtipos de paraplejías espásticas también pueden entrar bajo la consideración en el diagnóstico diferencial.

Síndrome de Troyer: La paraplejía espástica con amiotrófia distal de brazos y piernas, disartría y anomalías sutiles de la función cerebelar son causadas por mutaciones en el gen SPG 20 (sitio cromosomático 13q12) [Patel y otros 2002]. el síndrome de Troyer tiene una frecuencia alta entre la población Amish. El síndrome de Troyer puede distinguirse de ARSACS por los resultados clínicos.

Rayas retinales

Las rayas retinales de las fibras hipermielinizadas pueden observarse en los individuos sin ataxia espástica u otras anormalidades neurodegenerativas.

Asesoramiento

No hay terapia curativa disponible. La terapia física y el uso de medicamentos orales como el baclofen para controlar la espasticidad en la fase temprana de la enfermedad puede prevenir el acortamiento del tendón y contracturas en las articulaciones. Estas medidas pueden ayudar a posponer las invalideces funcionales mayores hasta que ocurran debilidad muscular severa o la ataxia cereberal. Puede controlarse la urgencia urinaria e incontinencia con dosis bajas de amitryptilina.

El soporte técnico para las tareas diarias, como manejar un automóvil puede lograrse a través de férulas hechas a medida para las piernas para mejorar el control de la espasticidad. La fonoaudiología puede ser considerada durante los años escolares así como el apoyo psicológico que puede ayudar a reforzar la actuación académica.

La terapia génica posiblemente puede ser considerada a largo plazo una vez que los modelos transgénicos proporcionen pistas más específicas en las cascadas moleculares sacsin parcialmente suprimidas o truncas y sus efectos en la supervivencia neuronales y funciones que llevan al fenotipo de ARSACS.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

ARSACS se hereda de manera autosómica recesiva.

Riesgo para los miembros familiares

Padres de un individuo afectado

  • Los padres de un niño afectado obligadamente son heterocigotos y por consiguiente llevan un alelo mutante.
  • Los heterocigotos (los portadores) son asintomáticos.

Los familiares de sangre de un de un individuo afectado

  • En concepción, los familiares de sangre de un individuo afectado tienen un 25% de posibilidades de ser afectados, un 50% de posibilidades de ser no afectados y portadores y un 25% de posibilidades de ser no afectados ni portadores.  
  • Una vez que un familiar consanguíneo en riesgo se sabe que no es afectado, el riesgo de él/ella en ser portador es de 2/3.
  • Los heterocigotos (los portadores) son asintomáticos.

La descendencia de un individuo afectado: La descendencia de un individuo con ARSACS son obligatoriamente heterocigotos (portadores) para la mutación que causa la enfermedad en el gen SACS.

Otros miembros familiares: Los familiares consanguíneos de los padres de un individuo afectado tienen un 50% de riesgo de ser portadores.

La detección de un portador es posible si las mutaciones que causan la enfermedad se han identificado en un miembro familiar afectado.

Temas relacionados con el asesoramiento genético

Planificación familiar: El tiempo óptimo para la determinación de riesgo genético, clarificación de estado de ser portador y la discusión de disponibilidad de comprobación prenatal, es previo al embarazo.

En la población de Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canadá), la frecuencia de los portadores es alta (una en cada veintiún personas) y garantizaría a la población "filtrada" para los propósitos reproductivos. En esta población, mediante la comprobación genética molecular se identificaron dos mutaciones que causan la enfermedad en el 92.6% de los portadores.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio, la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente a los individuos afectados. La banca de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es menor al 100%.

Estudio prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible. Extrayendo células fetales de ADN obtenidas por medio de amniocentesis entre las 16 - 18 semanas de gestación (1) o mediante el análisis de la biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente entre las 10 - 12 semanas gestación. La mutación mtDNA específica en la madre debe identificarse antes que el diagnóstico prenatal pueda realizarse.

  1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

Genética Molecular

Tabla 2: Genética molecular para ARSACS.

Gen

Locus

Producto

Base de datos Genómica

SACS

13q12

Sacsin

OMIN | OMIN | LocusLink

 

 

  • Variantes de los alelos normales: Está todavía en estudio el Intron-exon completo que mapea el gen SACS. El análisis genómico determinó que había dos hapotipos SACS principales, los cuales no se relacionaron estrechamente y podrían tener orígenes independientes.
  • Variantes de los alelos patológicos: En un estudio de 164 alelos independientes, el 92.6% de los individuos con ARSACS nacidos en Quebec eran homocigotos en la supresión de g.6594deIT. El 3.7% de los individuos eran heterocigotos compuestos para la supresión común y en falta en la mutación g.5254C>T. En 6 alelos, la mutación no pudo identificarse [Richter y otros 1999]. En un reporte previo francés, tunesinos y pacientes turcos con ARSACS, los fenotipos clínicos enlazaban al sitio 13q11, aunque no fue informada ninguna nueva mutación específica.
  • El producto del gen normal: Sacsin es una proteína 11.7 kb todavía de función desconocida [Engert y otros 2000]. Sacsin probablemente es codificada por uno o varios exones [Richter 2003, comunicación personal]. El dominio del término carbóxilo que alberga un 'DnaJ' motivo por el cual tiene el potencial para actuar recíprocamente con los miembros de la familia HSP70 de las proteínas de choque de alta temperatura y estimular su actividad de ATPase. El término N tiene la homología de gran alcance para HSP90, una variante subalterna de la proteína de choque de alta temperatura que puede actuar como una molécula escolta importante en la regulación de plegado de la proteína. Sacsin del tipo inesperado se expresa a lo largo del CNS, en los músculos esqueléticos y los fibroblastos de la piel. Sin embargo, ningún "golpe demoledor" del modelo transgénico de ARSACS están todavía disponibles para evaluar el potencial letal de la mutación de sacsin.
  • El producto del gen anormal: Los homocigotos individuales para la supresión de g.6594deIT tienen pérdida inmunocitoquímica completa de sacsin y una expresión western blood en los fibroblastos de la piel. Es entonces probable que las supresiones mayores resulten en la supresión completa de la expresión de sacsin, incluso del CNS. Se postula que las mutaciones de SACS pueden interferir con el plegado de la proteína y pueden llevar a una pérdida significante de la función crucial en la señalización aún en la fase embrionaria. Los heterocigotos compuestos para supresiones menos extensas o mutaciones de punto producirán la síntesis de una molécula sacsin truncada que no puede ser normalmente capaz de actuar recíprocamente con otras proteínas.

Fuentes:

Hispano Ataxias de Argentina no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane, Suite 119
    Minneapolis, MN 55447
    Teléfono: 763-553-0020
    Fax: 763-553-0167
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.ataxia.org/  
  • WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)
    204 East 84th Street
    New York, NY 10024
    Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2
    Fax: 212-875-8389
    Email: wemove@wemove.org
    http://www.wemove.org/  

 

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